Anwendung von PDE5i bei Empfängern von Nierentransplantationen

1. Zweck Renale Ischämie-Reperfusionsverletzungen (IRI) sind das Ergebnis multifaktorieller Mechanismen. Während einer Ischämie ist die Niere einem reduzierten Blutfluss, Sauerstoffzufuhr und Nährstoffen ausgesetzt. Dies führt zur Ansammlung stickstoffhaltiger Abfallprodukte (d.h. Kreatinin und Blutharnstoffstickstoff), die je nach Ausmaß und Dauer der Ischämie zu Zellschäden führen können. Außerdem kommt es bei der Reperfusion der Niere zu zusätzlichen Schäden durch reaktive Sauerstoffradikale und entzündliche Prozesse.

   IRI ist ein gemeinsames Merkmal bei der Präsentation einer Vielzahl von Präsentationen: Trauma, Schock, Sepsis, Nierentransplantation, kardiovaskuläre Chirurgie, partielle Nephrektomie und andere urologische Komplikationen. Darüber hinaus kann IRI der Niere insbesondere zu akuter Nierenschädigung (AKI), akutem Nierenversagen (ARF) und nachfolgendem chronischem Nierenversagen führen. Im Zusammenhang mit Nierentransplantationen ist IRI mit primärer Nichtfunktion, verzögertem Transplantatversagen, erhöhter akuter Abstoßung und Allotransplantat-Dysfunktion verbunden. Es wurde postuliert, dass Interventionen, die auf eine Erhöhung der Vasodilatation während der frühen Reperfusion ausgelegt sind, die Wirkungen von IRI durch Verbesserung des Blutflusses zur transplantierten Niere verringern könnten.

   Phosphodiesterase-5 (PDE5)-Hemmer, wie Sildenafilcitrat (Viagra) und Tadalafil, sind Medikamente, die im Allgemeinen zur Behandlung von erektiler Dysfunktion (ED) und pulmonaler Hypertonie eingesetzt werden. Diese Medikamente verhindern den Abbau von Stickstoffmonoxid (NO), indem sie den Gehalt an zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) erhöhen. Neben der Entspannung der glatten Muskulatur und der systemischen Vasodilatation wird angenommen, dass sowohl NO als auch cGMP dazu beitragen, das Ausmaß von IRI zu reduzieren. NO hat schützende gefäßerweiternde Wirkungen; während cGMP ein wichtiger Mediator im Körper ist, der die Degranulation von Neutrophilen verursacht, die Blutplättchenaggregation hemmt, den intrazellulären Kalziumspiegel reguliert und mitochondriale K+ATP-Kanäle öffnet.

   Es wurde eine Reihe verschiedener Studien durchgeführt, die die Verwendung von PDE5-Inhibitoren als Vorbehandlung zur Vorbeugung von IRI in den Nieren unterstützen. Insbesondere die antioxidativen, entzündungshemmenden und antiapoptotischen Eigenschaften von Sildenafil haben sich in einigen Nierenverletzungsmodellen als renoprotektiv erwiesen. Der Großteil der Literatur basiert jedoch auf Tierversuchen; Es gibt nur sehr wenige Informationen über die klinische Anwendung von PDE5-Hemmern während einer Nierentransplantation beim Menschen. Frühere Studien haben bewiesen, dass diese Medikamente für impotente Männer mit erheblichen Komorbiditäten, einschließlich Dialysepatienten und solchen, die sich einer Nierentransplantation unterzogen haben (> 6 Monate nach der Operation), sicher sind. Sie haben auch bewiesen, dass Sildenafil keinen Einfluss auf immunsuppressive Medikamente hat (d.h. Tacrolimus und Cyclosporin), obwohl diese Medikamente einen gemeinsamen Eliminationsweg haben; Die Pharmakokinetik, die Talspiegel und die Halbwertszeit von Tacrolimus verändern sich nicht signifikant, wenn es zusammen mit Sildenafil verabreicht wird. Tacrolimus verändert jedoch die Pharmakokinetik (Anstieg von Cmax und Halbwertszeit) von Sildenafil, wenn beide zusammen verabreicht werden.

   Diese Studien belegen, dass PDE5-Hemmer renoprotektiv sind, im Allgemeinen gut vertragen werden und keinen Einfluss auf Immunsuppressiva haben. Was sie jedoch nicht gezeigt haben, ist die Wirkung von PDE5-Inhibitoren, die früh bei einer menschlichen Nierentransplantation verabreicht werden, und ihre Wirkung auf die transplantierte Niere. Unsere Studie wird versuchen, dies zu ändern, indem sie den Nutzen der perioperativen Verabreichung von Sildenafil bei frühen Auswirkungen auf das transplantierte Allotransplantat untersucht.

2. Hypothese A.) PDE5-Inhibitoren, die perioperativ verabreicht werden, verringern die Ischämie-Reperfusionsschädigung und führen zu einer folglich verbesserten Funktion in der transplantierten Niere.

3. Begründung Im Jahr 2018 wurden im Rahmen des Nierentransplantationsprogramms des Vancouver General Hospital (VGH) 133 Transplantationen durchgeführt. 38 dieser Nieren stammten von Lebendspendern (LD), während es sich bei den restlichen 95 um Leichenspenden handelte. Diese Daten unterstützen, dass die Mehrzahl der Nierentransplantationen mit Nieren von verstorbenen Spendern (DD) im Gegensatz zu LDs durchgeführt werden. Die Qualität dieser gespendeten Organe kann jedoch drastisch variieren, und DD-Organe haben im Vergleich zu LD eher schlechtere Ergebnisse. Dies liegt daran, dass die DD-Niere eine warme Ischämie (WIT) erfährt, nachdem die Blutzirkulation gestoppt wurde, und dann eine kalte Ischämie (CIT), wenn sie hypothermischen Bedingungen ausgesetzt wird, die das Organ erhalten sollen. Die kombinierten Wirkungen von WIT und CIT verursachen Zellschäden und können den renalen Blutfluss beeinträchtigen, um eine primäre Nierenfunktionsstörung, verzögertes Transplantatversagen, erhöhte akute Abstoßung und Allotransplantat-Dysfunktion zu verursachen. Eine gesteigerte Nierendurchblutung in dieser kritischen Phase durch Vasodilatation kann einigen dieser negativen Effekte der Beschaffung und Implantation entgegenwirken

   Aufgrund der genauen Todesursache des Spenders besteht eine große Heterogenität unter den DD-Nieren. Spende nach Kreislauftod (DCD) Im Gegensatz zu Spende nach Hirntod (DBD) haben Nierentransplantationen eine höhere Wahrscheinlichkeit einer verzögerten Transplantatfunktion (DGF). DGF ist in der ersten Transplantationswoche dialysepflichtig. Dies ist bei marginalen Spenderorganen wie DCD- oder erweiterten Kriterien (ECD)-Leichentransplantationen üblich und kann zu einer langsamen Transplantatfunktion oder verzögerten Transplantatfunktion prädisponieren, die selbst mit erhöhten Raten akuter Abstoßung und schlechteren Ergebnissen verbunden sind. Unsere Studie zielt darauf ab, sowohl DCD- als auch DBD-Transplantate zu untersuchen, um festzustellen, ob PDE5-Inhibitoren die Transplantatfunktion von DD-Nieren positiv beeinflussen können.

4. Ziel A) Messung des Nutzens der perioperativen Verabreichung von PDE5-Inhibitoren bei Nierentransplantatempfängern (RTRs)

5. Forschungsdesign ARZNEIMITTELAUSWAHL Sildenafil hat die längste Sicherheitsbilanz der PDE5-Hemmer. Darüber hinaus hat sich in IRI-Studien gezeigt, dass es eine stärkere Wirkung hat. Eine Dosis von 50 mg zweimal täglich ist die Standarddosis, die Patienten mit erektiler Dysfunktion (ED) verabreicht wird.

   METHODE Ein Patient, der eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat, erhält eine zufällig generierte Probanden-ID, die weder aus irgendeinem Aspekt seiner personenbezogenen Daten noch aus Einzelheiten zu seiner Operation abgeleitet wird. Diese Probanden-ID wird zusammen mit ihrer persönlichen Gesundheitsnummer in einer Masterliste gespeichert, um als eindeutige Methode zur Identifizierung von Patienten zu dienen.

   Die Patienten werden nach dem Zufallsprinzip entweder der Kontrollgruppe (kein PDE5-Hemmer) oder der Interventionsgruppe (Sildenafil) zugeteilt. Die Kontrollgruppe erhält die Standardversorgung. Die Interventionsgruppe erhält die Standardversorgung in allen Funktionen mit Ausnahme der Verabreichung von Sildenafil. Die erste Dosis (50 mg) wird 1 Stunde vor der Operation verabreicht. Die Patienten erhalten bis zu 3 Tage nach der Transplantation zweimal täglich Sildenafil.

   Die Daten werden gesammelt und auf einer verschlüsselten Festplatte nur für das Büro gespeichert. Informationen zu demografischen Merkmalen (Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Alter usw.) und postoperativen Ergebnissen (Nierenfunktion, 90-tägige perioperative Morbidität und Mortalität aller Ursachen, postoperative Komplikationen und Dauer des Krankenhausaufenthalts) werden für alle Patienten passwortgeschützt aufgezeichnet Excel-Datei.

   ERGEBNISSE Ergebnisse einschließlich intraoperativer, postoperativer und 90-tägiger Nachbeobachtung werden bewertet. Intraoperativ: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperativ: Nierenfunktion, alle verursachen 90-tägige perioperative Ergebnisse, einschließlich xxxx, xxx, xxx, xxx. Zeit-Null-Biopsien werden routinemäßig durchgeführt und ebenfalls berücksichtigt. Die Nierenfunktion wird während eines stationären Patienten durch tägliche Blutuntersuchungen und in den ersten 4 Wochen zweimal wöchentlich, von Woche 5 bis 8 einmal wöchentlich und dann von Woche 9 bis 12 alle 2 Wochen bestimmt. Dies ist die standardmäßige Nachsorge im Programm. Alle Informationen werden normalerweise für Transplantationspatienten nach diesem Zeitplan gesammelt, und für den Patienten sind keine zusätzliche Zeit oder Unannehmlichkeiten erforderlich.

6. Statistische Analyse Diese Studie verwendet die Chi-Quadrat-Methode zur Analyse kategorialer Daten und den t-Test zwischen Gruppen zur Analyse kontinuierlicher Variablen. Ein P-Wert < 0,05 gilt als statistisch signifikant.

Für diese Studie schlagen die Forscher n=100 mit einer 50/50-Aufteilung zwischen Patienten vor, die sich DCD- und DBD-Transplantationen unterziehen, und einer 1:1-Aufteilung in den Kontroll- und Versuchsarmen. Daher wird es 25 Patienten in jedem der folgenden Arme geben: DCD experimentell, DCD-Kontrolle, DBD experimentell und DBD-Kontrolle. Das VGH-Nierentransplantationsprogramm hat 2018 133 Transplantationen abgeschlossen. Davon waren 95 Leichentransplantationen. Geht man von ähnlichen Zahlen in der Zukunft aus, bei denen 50 % der Empfänger teilnehmen, wird es etwa 2 Jahre dauern, bis die für eine angemessene statistische Analyse erforderlichen Daten gesammelt sind.