PDE5i Gebruik bij ontvangers van niertransplantaties

1. Doel Renale ischemie-reperfusieletsels (IRI) zijn het resultaat van multifactoriële mechanismen. Tijdens ischemie is de nier onderhevig aan verminderde bloedstroom, zuurstoftoevoer en voedingsstoffen. Dit leidt tot de opeenhoping van stikstofhoudende afvalproducten (d.w.z. creatinine en bloedureumstikstof) die kunnen leiden tot cellulaire schade, afhankelijk van de mate en duur van de ischemie. Bovendien is er bij reperfusie van de nier extra schade veroorzaakt door reactieve zuurstofradicalen en ontstekingsprocessen.

   IRI is een veel voorkomend kenmerk bij de presentatie van een breed scala aan presentaties: trauma, shock, sepsis, niertransplantatie, cardiovasculaire chirurgie, gedeeltelijke nefrectomie en andere urologische complicaties. Bovendien kan IRI van de nier specifiek leiden tot acuut nierletsel (AKI), acuut nierfalen (ARF) en daaropvolgend chronisch nierfalen. In de context van niertransplantatie wordt IRI in verband gebracht met primaire non-functie, vertraagd transplantaatfalen, toegenomen acute afstoting en allotransplantaatdisfunctie. Er is verondersteld dat interventies die zijn ontworpen om vasodilatatie tijdens vroege reperfusie te vergroten, de effecten van IRI zouden kunnen verminderen door de bloedtoevoer naar de getransplanteerde nier te verbeteren.

   Fosfodiësterase-5 (PDE5)-remmers, zoals sildenafilcitraat (Viagra) en tadalafil, zijn geneesmiddelen die over het algemeen worden gebruikt om erectiestoornissen (ED) en pulmonale hypertensie te behandelen. Deze medicijnen voorkomen de afbraak van stikstofmonoxide (NO) door de niveaus van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) te verhogen. Naast het veroorzaken van relaxatie van gladde spieren en systemische vasodilatatie, wordt aangenomen dat NO en cGMP beide de mate van IRI helpen verminderen. NO heeft beschermende vaatverwijdende effecten; terwijl cGMP een belangrijke bemiddelaar in het lichaam is die degranulatie van neutrofielen veroorzaakt, de aggregatie van bloedplaatjes remt, de intracellulaire calciumspiegels reguleert en mitochondriale K+ATP-kanalen opent.

   Er is een aantal verschillende onderzoeken uitgevoerd die het gebruik van PDE5-remmers ondersteunen als voorbehandeling om IRI in de nieren te voorkomen. In het bijzonder is aangetoond dat de antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische eigenschappen van sildenafil renoprotectief zijn in sommige nierbeschadigingsmodellen. Het merendeel van de literatuur is echter gebaseerd op dierstudies; er is zeer weinig informatie over het klinische gebruik van PDE5-remmers tijdens transplantatie van menselijke nieren. Eerdere studies hebben aangetoond dat deze medicijnen veilig zijn voor impotente mannen met significante comorbiditeiten, waaronder dialysepatiënten en degenen die een niertransplantatie hebben ondergaan (>6 maanden na de operatie). Ze hebben ook bewezen dat sildenafil geen invloed heeft op immunosuppressiva (d.w.z. tacrolimus en ciclosporine), ondanks dat deze geneesmiddelen een gemeenschappelijke eliminatieroute delen; De farmacokinetiek, dalspiegels en halfwaardetijd van tacrolimus veranderen niet significant bij toediening met sildenafil. Tacrolimus verandert echter wel de farmacokinetiek (toename van Cmax en halfwaardetijd) van sildenafil wanneer beide samen worden toegediend.

   Deze onderzoeken bewijzen dat PDE5-remmers renoprotectief zijn, over het algemeen goed worden verdragen en geen invloed hebben op immunosuppressiva. Wat ze echter niet hebben aangetoond, is het effect van PDE5-remmers die vroeg in de menselijke niertransplantatie worden toegediend en hun effect op de getransplanteerde nier. Onze studie zal proberen dit te corrigeren door te kijken naar het nut van peri-operatieve toediening van sildenafil bij vroege effecten op het getransplanteerde transplantaat.

2. Hypothese A.) Perioperatief toegediende PDE5-remmers verminderen ischemie-reperfusieschade en leiden bijgevolg tot een verbeterde functie van de getransplanteerde nier.

3. Motivering In 2018 werden 133 transplantaties uitgevoerd door het niertransplantatieprogramma van het Vancouver General Hospital (VGH). 38 van deze nieren waren afkomstig van levende donoren (LD), terwijl de overige 95 lijkdonaties waren. Deze gegevens ondersteunen dat de meeste niertransplantaties worden uitgevoerd met nieren van overleden donoren (DD) in tegenstelling tot niertransplantaties. De kwaliteit van deze gedoneerde organen kan echter drastisch variëren en DD-organen hebben meer kans op slechtere resultaten in vergelijking met LD. Dit komt omdat de DD-nier warme ischemie (WIT) ondergaat nadat de bloedcirculatie is gestopt en vervolgens koude ischemie (CIT) wanneer hij wordt onderworpen aan hypothermische omstandigheden die bedoeld zijn om het orgaan te behouden. De gecombineerde effecten van WIT en CIT veroorzaken cellulaire schade en kunnen de nierdoorbloeding belemmeren, wat primaire nierdisfunctie, vertraagd transplantaatfalen, verhoogde acute afstoting en allograftdisfunctie kan veroorzaken. Verhoogde nierperfusie in deze kritieke fase door vasodilatatie kan enkele van deze negatieve effecten van verkrijging en implantatie tegengaan

   Er is veel heterogeniteit tussen DD-nieren vanwege de exacte doodsoorzaak van de donor. Donatie na circulatoire dood (DCD), in tegenstelling tot donatie na hersendood (DBD), hebben niertransplantaties een grotere kans op een vertraagde transplantaatfunctie (DGF). DGF wordt gedefinieerd als dialyse nodig hebben in de eerste week van transplantatie. Dit is gebruikelijk bij marginale donororganen zoals DCD of uitgebreide criteria (ECD) lijktransplantaties en kan predisponeren voor een trage transplantaatfunctie of een vertraagde transplantaatfunctie, die zelf geassocieerd zijn met verhoogde percentages acute afstoting en slechtere resultaten. Onze studie heeft tot doel zowel DCD- als DBD-transplantaties te bekijken om te bepalen of PDE5-remmers een positieve invloed kunnen hebben op de transplantaatfunctie van DD-nieren.

4. Doelstelling A) Het nut meten van peri-operatieve toediening van PDE5-remmers bij niertransplantatiepatiënten (RTR's)

5. Onderzoeksopzet DRUGKEUZE Sildenafil heeft het langste veiligheidsrecord van de PDE5-remmers. Bovendien is aangetoond dat het een krachtiger effect heeft in IRI-onderzoeken. Een dosis van 50 mg tweemaal daags is de standaarddosis die wordt gegeven aan patiënten met erectiestoornissen (ED).

   METHODE Een patiënt die schriftelijke geïnformeerde toestemming heeft gegeven, krijgt een willekeurig gegenereerd proefpersoon-ID dat niet is afgeleid van enig aspect van zijn persoonlijk identificeerbare informatie, noch details over zijn operatie. Dit onderwerp-ID wordt opgeslagen op een hoofdlijst naast hun persoonlijke gezondheidsnummer om te dienen als een unieke methode om patiënten te identificeren.

   Patiënten worden willekeurig toegewezen aan de controlegroep (geen PDE5-remmer) of de interventiegroep (sildenafil). De controlegroep krijgt standaardzorg. De interventiegroep krijgt standaardzorg in alle hoedanigheden met uitzondering van de toediening van sildenafil. De eerste dosis (50 mg) wordt 1 uur voor de operatie gegeven. Patiënten krijgen Sildenafil tweemaal daags tot 3 dagen na de transplantatie.

   Gegevens worden verzameld en opgeslagen op een versleutelde, alleen voor kantoor bestemde harde schijf. Informatie over demografische gegevens (geslacht, etniciteit, leeftijd, enz.) en postoperatieve resultaten (nierfunctie, 90 dagen perioperatieve morbiditeit en mortaliteit door alle oorzaken, postoperatieve complicaties en opnameduur in het ziekenhuis) wordt voor alle patiënten geregistreerd op een met een wachtwoord beveiligd Excel bestand.

   UITKOMSTEN Uitkomsten inclusief intraoperatieve, postoperatieve en 90 dagen follow-up zullen worden beoordeeld. Intraoperatief: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperatief: nierfunctie, alle oorzaken 90 dagen perioperatieve uitkomsten inclusief xxxx, xxx, xxx, xxx. Time zero-biopten worden routinematig uitgevoerd en er wordt ook rekening mee gehouden. De nierfunctie zal worden bepaald door middel van dagelijks bloedonderzoek tijdens een klinische patiënt, en tweemaal per week gedurende de eerste 4 weken, eenmaal per week van week 5-8 en vervolgens elke 2 weken van week 9-12. Dit is de standaard van zorgopvolging in het programma. Alle informatie wordt normaal gesproken verzameld voor transplantatiepatiënten volgens dit schema en er is geen extra tijd of ongemak van de kant van de patiënt nodig.

6. Statistische analyse Deze studie zal de Chi-kwadraatmethode gebruiken om categorische gegevens te analyseren en de t-test tussen groepen om continue variabelen te analyseren. Een P-waarde < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

Voor deze studie stellen de onderzoekers n=100 voor met een 50/50 verdeling tussen patiënten die DCD- en DBD-transplantaties ondergaan en een 1:1 verdeling in de controle- en experimentele armen. Daarom zullen er 25 patiënten zijn in elk van de volgende armen: DCD experimenteel, DCD controle, DBD experimenteel en DBD controle. Het VGH-niertransplantatieprogramma voltooide in 2018 133 transplantaties. Hiervan waren er 95 kadavertransplantaties. Uitgaande van vergelijkbare aantallen in de toekomst met 50% van de ontvangers die deelnemen, zal het ongeveer 2 jaar duren om de gegevens te verzamelen die nodig zijn voor een adequate statistische analyse.