Uso di PDE5i nei destinatari di trapianto renale

1. Finalità Le lesioni da ischemia-riperfusione renale (IRI) sono il risultato di meccanismi multifattoriali. Durante l'ischemia, il rene è soggetto a una riduzione del flusso sanguigno, dell'apporto di ossigeno e dei nutrienti. Ciò porta all'accumulo di prodotti di scarto azotati (ad es. creatinina e azoto ureico) che possono portare a danno cellulare, a seconda dell'estensione e della durata dell'ischemia. Inoltre, quando il rene viene riperfuso vi è un ulteriore danno causato dai radicali reattivi dell'ossigeno e dai processi infiammatori.

   L'IRI è una caratteristica comune nella presentazione di una vasta gamma di presentazioni: trauma, shock, sepsi, trapianto renale, chirurgia cardiovascolare, nefrectomia parziale e altre complicanze urologiche. Inoltre, l'IRI del rene in particolare può portare a danno renale acuto (AKI), insufficienza renale acuta (IRA) e successiva insufficienza renale cronica. Nel contesto del trapianto renale, l'IRI è associato a non funzione primaria, fallimento del trapianto ritardato, aumento del rigetto acuto e disfunzione dell'allotrapianto. È stato postulato che gli interventi progettati per aumentare la vasodilatazione durante la riperfusione precoce potrebbero ridurre gli effetti dell'IRI migliorando il flusso sanguigno al rene trapiantato.

   Gli inibitori della fosfodiesterasi-5 (PDE5), come il citrato di sildenafil (Viagra) e il tadalafil, sono farmaci generalmente usati per trattare la disfunzione erettile (DE) e l'ipertensione polmonare. Questi farmaci prevengono la scomposizione dell'ossido nitrico (NO) aumentando i livelli di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Oltre a causare il rilassamento della muscolatura liscia e la vasodilatazione sistemica, si ritiene che NO e cGMP aiutino entrambi a ridurre l'estensione dell'IRI. NO ha effetti vasodilatatori protettivi; mentre cGMP è un importante mediatore nel corpo che causa la degranulazione dei neutrofili, inibisce l'aggregazione piastrinica, regola i livelli di calcio intracellulare e apre i canali mitocondriali K+ATP.

   Sono stati intrapresi diversi studi che supportano l'uso degli inibitori della PDE5 come pretrattamento per prevenire l'IRI nei reni. In particolare, le proprietà antiossidanti, antinfiammatorie e antiapoptotiche del sildenafil hanno dimostrato di essere renoprotettive in alcuni modelli di danno renale. Tuttavia, la maggior parte della letteratura si basa su studi sugli animali; ci sono pochissime informazioni sull'uso clinico degli inibitori della PDE5 durante il trapianto di rene umano. Precedenti studi hanno dimostrato che questi farmaci sono sicuri per i maschi impotenti con comorbidità significative, compresi quelli in dialisi e quelli sottoposti a trapianto di rene (> 6 mesi dopo l'intervento). Hanno anche dimostrato che il sildenafil non influisce sui farmaci immunosoppressori (es. tacrolimus e ciclosporina), nonostante questi farmaci condividano una via di eliminazione comune; La farmacocinetica, i livelli minimi e l'emivita del tacrolimus non sono cambiati in modo significativo quando somministrato con il sildenafil. Tuttavia, il tacrolimus modifica la farmacocinetica (aumento della Cmax e dell'emivita) del sildenafil quando entrambi vengono somministrati insieme.

   Questi studi dimostrano che gli inibitori della PDE5 sono nefroprotettivi, generalmente ben tollerati e non influiscono sugli immunosoppressori. Tuttavia, ciò che non hanno dimostrato è l'effetto degli inibitori della PDE5 somministrati all'inizio del trapianto di rene umano e il loro effetto sul rene trapiantato. Il nostro studio proverà a modificare questo aspetto esaminando l'utilità della somministrazione perioperatoria del sildenafil nei primi effetti sull'allotrapianto trapiantato.

2. Ipotesi A.) Gli inibitori della PDE5 somministrati nel periodo perioperatorio ridurranno il danno da ischemia da riperfusione e porteranno di conseguenza a una migliore funzionalità nel rene trapiantato.

3. Motivazione Nel 2018, il programma di trapianto di rene del Vancouver General Hospital (VGH) ha eseguito 133 trapianti. 38 di questi reni provenivano da donatori viventi (LD), mentre i restanti 95 erano donazioni da cadavere. Questi dati supportano il fatto che la maggior parte dei trapianti renali viene eseguita utilizzando reni da donatori deceduti (DD) anziché LD. Tuttavia, la qualità di questi organi donati può variare drasticamente e gli organi DD hanno maggiori probabilità di avere esiti peggiori rispetto a LD. Questo perché il rene DD subisce ischemia calda (WIT) dopo che la circolazione sanguigna è stata interrotta e quindi ischemia fredda (CIT) quando sottoposto a condizioni ipotermiche intese a preservare l'organo. Gli effetti combinati di WIT e CIT infliggono danni cellulari e possono compromettere il flusso ematico renale causando disfunzione renale primaria, insufficienza ritardata del trapianto, aumento del rigetto acuto e disfunzione del trapianto. L'aumento della perfusione renale in questa fase critica attraverso la vasodilatazione può contrastare alcuni di questi effetti negativi dell'approvvigionamento e dell'impianto

   C'è molta eterogeneità tra i reni DD a causa della causa esatta della morte del donatore. Donazione dopo morte circolatoria (DCD), a differenza della donazione dopo morte cerebrale (DBD), i trapianti di rene hanno una maggiore probabilità di funzione del trapianto ritardata (DGF). DGF è definito come bisognoso di dialisi nella prima settimana di trapianto. Questo è comune negli organi di donatori marginali come DCD o trapianti da cadavere con criteri estesi (ECD) e può predisporre a rallentare la funzione dell'innesto o ritardare la funzione dell'innesto, che a loro volta sono associati a tassi aumentati di rigetto acuto e esiti peggiori. Il nostro studio mira a esaminare sia i trapianti DCD che DBD per determinare se gli inibitori della PDE5 possono avere un impatto positivo sulla funzione del trapianto dei reni DD.

4. Obiettivo A) Misurare l'utilità della somministrazione perioperatoria degli inibitori della PDE5 nei riceventi di trapianto di rene (RTR)

5. Research Design SCELTA DEL FARMACO Il sildenafil ha il record di sicurezza più lungo degli inibitori della PDE5. Inoltre, è dimostrato che ha un effetto più potente negli studi IRI. Una dose di 50 mg due volte al giorno è la dose standard somministrata ai pazienti con disfunzione erettile (DE).

   METODO A un paziente che ha fornito il consenso informato scritto verrà fornito un ID soggetto generato in modo casuale che non deriva da alcun aspetto delle sue informazioni di identificazione personale, né dettagli relativi al suo funzionamento. Questo ID soggetto verrà archiviato in un elenco principale insieme al numero sanitario personale per fungere da metodo univoco per identificare i pazienti.

   I pazienti verranno assegnati in modo casuale al gruppo di controllo (nessun inibitore della PDE5) o al gruppo di intervento (sildenafil). Il gruppo di controllo riceverà cure standard. Il gruppo di intervento riceverà cure standard a tutti i livelli, ad eccezione della somministrazione di sildenafil. La prima dose (50 mg) verrà somministrata 1 ora prima dell'intervento. Ai pazienti verrà somministrato Sildenafil due volte al giorno fino a 3 giorni dopo il trapianto.

   I dati verranno raccolti e archiviati su un disco rigido crittografato riservato all'ufficio. Le informazioni sui dati demografici (sesso, etnia, età, ecc.) e sui risultati postoperatori (funzione renale, tutte le cause di morbilità e mortalità perioperatoria a 90 giorni, complicanze postoperatorie e durata della degenza ospedaliera) saranno registrate per tutti i pazienti su un database protetto da password File Excel.

   RISULTATI Saranno valutati i risultati inclusi il follow-up intraoperatorio, postoperatorio e di 90 giorni. Intraoperatorio: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperatorio: funzione renale, tutti causano esiti perioperatori a 90 giorni inclusi xxxx, xxx, xxx, xxx. Le biopsie a tempo zero vengono eseguite come routine e verranno anch'esse prese in considerazione. La funzione renale sarà determinata attraverso analisi del sangue giornaliere durante il ricovero, e due volte a settimana per le prime 4 settimane, una volta alla settimana dalle settimane 5-8, e poi ogni 2 settimane dalle settimane 9-12. Questo è lo standard di follow-up delle cure nel Programma. Tutte le informazioni vengono normalmente raccolte per i pazienti trapiantati in questo programma e non sarà richiesto tempo extra o disagio da parte del paziente.

6. Analisi statistica Questo studio utilizzerà il metodo Chi quadrato per analizzare i dati categorici e il t-test tra i gruppi per analizzare la variabile continua. Un valore P <0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Per questo studio, i ricercatori propongono n=100 con una suddivisione 50/50 tra pazienti sottoposti a trapianto di DCD e DBD e una suddivisione 1:1 nel braccio di controllo e in quello sperimentale. Pertanto, ci saranno 25 pazienti in ciascuno dei seguenti bracci: DCD sperimentale, DCD di controllo, DBD sperimentale e DBD di controllo. Il programma di trapianto di rene VGH ha completato 133 trapianti nel 2018. Di questi, 95 erano trapianti da cadavere. Ipotizzando numeri simili in futuro con la partecipazione del 50% dei destinatari, ci vorranno circa 2 anni per accumulare i dati necessari per un'adeguata analisi statistica.