PDE5i:n käyttö munuaissiirtopotilailla

1. Tarkoitus Munuaisten iskemia-reperfuusiovauriot (IRI) ovat seurausta monitekijäisistä mekanismeista. Iskemian aikana munuaiset ovat alttiina heikentyneelle verenkierrolle, hapen kuljetukselle ja ravintoaineille. Tämä johtaa typpipitoisten jätetuotteiden kertymiseen (esim. kreatiniini ja veren ureatyppi), jotka voivat johtaa soluvaurioihin iskemian laajuudesta ja kestosta riippuen. Lisäksi kun munuainen reperfusoidaan, reaktiiviset happiradikaalit ja tulehdusprosessit aiheuttavat lisävaurioita.

   IRI on yleinen piirre erilaisten esitysten esittämisessä: trauma, sokki, sepsis, munuaisensiirto, sydän- ja verisuonikirurgia, osittainen nefrektomia ja muut urologiset komplikaatiot. Lisäksi munuaisten IRI voi erityisesti johtaa akuuttiin munuaisvaurioon (AKI), akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan (ARF) ja sitä seuraavaan krooniseen munuaisten vajaatoimintaan. Munuaisensiirron yhteydessä IRI liittyy primaariseen toimimattomuuteen, viivästyneeseen siirteen vajaatoimintaan, lisääntyneeseen akuuttiin hylkimisreaktioon ja allograftin toimintahäiriöön. On oletettu, että interventiot, jotka on suunniteltu lisäämään vasodilataatiota varhaisen reperfuusion aikana, voivat vähentää IRI:n vaikutuksia parantamalla verenkiertoa siirrettyyn munuaiseen.

   Fosfodiesteraasi-5:n (PDE5) estäjät, kuten sildenafiilisitraatti (Viagra) ja tadalafiili, ovat lääkkeitä, joita yleensä käytetään erektiohäiriöiden (ED) ja keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Nämä lääkkeet estävät typpioksidin (NO) hajoamisen lisäämällä syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) tasoja. Sileiden lihasten rentoutumisen ja systeemisen verisuonten laajentumisen lisäksi NO:n ja cGMP:n uskotaan auttavan vähentämään IRI:n laajuutta. NO:lla on suojaavia verisuonia laajentavia vaikutuksia; kun taas cGMP on tärkeä välittäjä elimistössä, joka aiheuttaa neutrofiilien degranulaatiota, estää verihiutaleiden aggregaatiota, säätelee solunsisäistä kalsiumtasoa ja avaa mitokondrioiden K+ATP-kanavia.

   On tehty useita erilaisia ​​tutkimuksia, jotka tukevat PDE5-estäjien käyttöä esihoitona IRI:n estämiseksi munuaisissa. Erityisesti sildenafiilin antioksidanttisten, anti-inflammatoristen ja antiapoptoottisten ominaisuuksien on osoitettu olevan renoprotektiivisia joissakin munuaisvauriomalleissa. Suurin osa kirjallisuudesta perustuu kuitenkin eläintutkimuksiin; PDE5-estäjien kliinisestä käytöstä ihmisen munuaisensiirron aikana on hyvin vähän tietoa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että nämä lääkkeet ovat turvallisia impotenteille miehille, joilla on merkittäviä samanaikaisia ​​​​sairauksia, mukaan lukien dialyysihoidossa olevat ja munuaisensiirrot (> 6 kuukautta leikkauksen jälkeen). He ovat myös osoittaneet, että sildenafiili ei vaikuta immunosuppressiivisiin lääkkeisiin (esim. takrolimuusi ja siklosporiini), vaikka näillä lääkkeillä on yhteinen eliminaatioreitti; Takrolimuusin farmakokinetiikka, minimipitoisuudet ja puoliintumisaika eivät muutu merkittävästi, kun sitä annetaan sildenafiilin kanssa. Takrolimuusi kuitenkin muuttaa sildenafiilin farmakokinetiikkaa (lisää Cmax-arvoa ja puoliintumisaikaa), kun molempia käytetään samanaikaisesti.

   Nämä tutkimukset osoittavat, että PDE5-estäjät ovat renoprotektiivisia, yleensä hyvin siedettyjä eivätkä vaikuta immunosuppressanteihin. He eivät kuitenkaan ole osoittaneet ihmisen munuaisensiirron varhaisessa vaiheessa annettujen PDE5-estäjien vaikutusta ja niiden vaikutusta siirrettyyn munuaiseen. Tutkimuksemme yrittää muuttaa tätä tarkastelemalla sildenafiilin perioperatiivisen annon hyödyllisyyttä varhaisissa vaikutuksissa siirrettyyn allograftiin.

2. Hypoteesi A.) Perioperatiivisesti annetut PDE5-inhibiittorit vähentävät iskemian reperfuusiovauriota ja johtavat sen seurauksena parantuneeseen toimintaan siirretyssä munuaisessa.

3. Perustelu Vuonna 2018 Vancouverin yleissairaalan (VGH) munuaissiirtoohjelma teki 133 siirtoa. Näistä munuaisista 38 oli eläviltä luovuttajilta (LD), kun taas loput 95 olivat ruumiinluovutuksia. Nämä tiedot tukevat sitä, että suurin osa munuaisensiirroista tehdään käyttämällä kuolleiden luovuttajien (DD) munuaisia ​​LD:n sijaan. Näiden luovutettujen elinten laatu voi kuitenkin vaihdella dramaattisesti, ja DD-elinten tulokset ovat todennäköisemmin huonompia kuin LD. Tämä johtuu siitä, että DD-munuainen läpikäy lämpöiskemian (WIT) verenkierron pysähtymisen jälkeen ja sitten kylmän iskemian (CIT), kun se altistuu hypotermisille olosuhteille, joiden tarkoituksena on säilyttää elin. WIT:n ja CIT:n yhteisvaikutukset aiheuttavat soluvaurioita ja voivat heikentää munuaisten verenkiertoa aiheuttaen primaarista munuaisten vajaatoimintaa, viivästynyttä siirteen vajaatoimintaa, lisääntynyttä akuuttia hyljintää ja allograftin toimintahäiriötä. Lisääntynyt munuaisten perfuusio tässä kriittisessä vaiheessa vasodilataatiosta voi estää joitain näistä hankinnan ja implantoinnin negatiivisista vaikutuksista.

   DD-munuaisissa on paljon heterogeenisyyttä luovuttajan kuoleman tarkan syyn vuoksi. Verenkiertokuoleman (DCD) jälkeisellä luovutuksella, toisin kuin aivokuoleman jälkeisellä luovutuksella (DBD), munuaisensiirrolla on suurempi mahdollisuus viivästyneeseen siirteen toimintaan (DGF). DGF määritellään dialyysin tarpeeksi ensimmäisellä elinsiirron viikolla. Tämä on yleistä marginaalisissa luovuttajaelimissä, kuten DCD- tai laajennettujen kriteerien (ECD) ruumiinsiirroissa, ja se voi altistaa siirteen toiminnan hidastumiselle tai viivästyneelle siirteen toiminnalle, jotka itsessään liittyvät lisääntyneeseen akuutin hylkimisreaktion määrään ja huonompiin tuloksiin. Tutkimuksemme tavoitteena on tarkastella sekä DCD- että DBD-siirtoja määrittääksemme, voivatko PDE5-estäjät vaikuttaa positiivisesti DD-munuaisten siirteen toimintaan.

4. Tavoite A) Mittaa PDE5-estäjien perioperatiivisen annon hyödyllisyyttä munuaissiirteen saajille (RTR)

5. Tutkimussuunnittelu LÄÄKEVALINTA Sildenafiililla on pisin turvallisuushistoria PDE5-estäjistä. Lisäksi sillä on osoitettu olevan tehokkaampi vaikutus IRI-tutkimuksissa. 50 mg:n annos kahdesti päivässä on vakioannos, joka annetaan potilaille, joilla on erektiohäiriö (ED).

   MENETELMÄ Potilaalle, joka on antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen, annetaan satunnaisesti luotu tutkimushenkilötunnus, joka ei johdu mistään hänen henkilötietojensa osa-alueesta eikä hänen toimintaansa koskevista tiedoista. Tämä henkilötunnus tallennetaan pääluetteloon heidän henkilökohtaisen terveysnumeronsa rinnalle, jotta se toimii ainutlaatuisena menetelmänä potilaiden tunnistamisessa.

   Potilaat jaetaan satunnaisesti joko kontrolliryhmään (ei PDE5-estäjää) tai interventioryhmään (sildenafiili). Kontrolliryhmä saa normaalia hoitoa. Interventioryhmä saa tavanomaista hoitoa kaikissa toiminnoissa sildenafiilin antamista lukuun ottamatta. Ensimmäinen annos (50 mg) annetaan 1 tunti ennen leikkausta. Potilaille annetaan sildenafiilia kahdesti vuorokaudessa 3 päivää elinsiirron jälkeen.

   Tiedot kerätään ja tallennetaan salatulle, vain toimistokäyttöön tarkoitetulle kiintolevylle. Demografiset tiedot (sukupuoli, etnisyys, ikä jne.) ja leikkauksen jälkeiset tulokset (munuaisten toiminta, kaikista syistä 90 päivän perioperatiivinen sairastuvuus ja kuolleisuus, leikkauksen jälkeiset komplikaatiot ja sairaalahoidon kesto) tallennetaan kaikille potilaille salasanalla suojattuun Excel-tiedosto.

   TULOKSET Tuloksia, mukaan lukien intraoperatiivinen, postoperatiivinen ja 90 päivän seuranta, arvioidaan. Intraoperatiiviset: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Leikkauksen jälkeinen: munuaisten toiminta, kaikki aiheuttavat 90 päivän perioperatiivisia tuloksia, mukaan lukien xxxx, xxx, xxx, xxx. Nolla-ajan biopsiat tehdään rutiininomaisesti ja ne otetaan myös huomioon. Munuaisten toiminta määritetään päivittäisellä verikokeella sairaalahoidossa ja kahdesti viikossa ensimmäiset 4 viikkoa, kerran viikossa viikoilla 5-8 ja sen jälkeen 2 viikon välein viikoilla 9-12. Tämä on ohjelman hoidon seurannan standardi. Kaikki tiedot kerätään tavallisesti elinsiirtopotilaista tämän aikataulun mukaisesti, eikä potilaalta vaadita ylimääräistä aikaa tai epämukavuutta.

6. Tilastollinen analyysi Tässä tutkimuksessa käytetään Chi-neliömenetelmää kategorisen datan analysointiin ja t-testiä ryhmien välillä jatkuvan muuttujan analysoimiseksi. P-arvo < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

Tässä tutkimuksessa hän ehdottaa n = 100, jossa 50/50 jakautuminen potilaiden välillä, joille tehdään DCD- ja DBD-siirto, ja 1:1 jako kontrolli- ja koehaaroissa. Siksi kussakin seuraavista haaroista on 25 potilasta: DCD kokeellinen, DCD-kontrolli, DBD kokeellinen ja DBD-kontrolli. VGH:n munuaissiirtoohjelma sai päätökseen 133 siirtoa vuonna 2018. Näistä 95 oli ruumiinsiirtoa. Olettaen, että tulevaisuudessa vastaava luku on 50 % vastaanottajista, riittävän tilastollisen analyysin edellyttämien tietojen kertyminen kestää noin 2 vuotta.