Použití PDE5i u příjemců transplantace ledvin

1. Účel Renální ischemicko-reperfuzní poranění (IRI) jsou výsledkem multifaktoriálních mechanismů. Během ischemie je ledvina vystavena sníženému průtoku krve, přívodu kyslíku a živin. To vede k hromadění dusíkatých odpadních produktů (tj. kreatinin a dusík močoviny v krvi), které mohou vést k poškození buněk v závislosti na rozsahu a délce trvání ischemie. Navíc při reperfuzi ledvin dochází k dalšímu poškození způsobenému reaktivními kyslíkovými radikály a zánětlivými procesy.

   IRI je společným rysem při prezentaci různých prezentací: trauma, šok, sepse, transplantace ledvin, kardiovaskulární chirurgie, parciální nefrektomie a další urologické komplikace. Kromě toho může IRI ledvin specificky vést k akutnímu poškození ledvin (AKI), akutnímu selhání ledvin (ARF) a následnému chronickému selhání ledvin. V souvislosti s transplantací ledvin je IRI spojena s primární nefunkcí, opožděným selháním štěpu, zvýšenou akutní rejekcí a dysfunkcí aloštěpu. Bylo postulováno, že intervence navržené ke zvýšení vazodilatace během časné reperfuze by mohly snížit účinky IRI zlepšením průtoku krve do transplantované ledviny.

   Inhibitory fosfodiesterázy-5 (PDE5), jako je sildenafil citrát (Viagra) a tadalafil, jsou léky obecně používané k léčbě erektilní dysfunkce (ED) a plicní hypertenze. Tyto léky zabraňují rozkladu oxidu dusnatého (NO) zvýšením hladiny cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP). Kromě toho, že způsobují relaxaci hladkého svalstva a systémovou vazodilataci, předpokládá se, že NO a cGMP pomáhají snížit rozsah IRI. NO má ochranné vazodilatační účinky; zatímco cGMP je důležitým mediátorem v těle, který způsobuje degranulaci neutrofilů, inhibuje agregaci krevních destiček, reguluje intracelulární hladiny vápníku a otevírá mitochondriální K+ATP kanály.

   Byla provedena řada různých studií, které podporují použití inhibitorů PDE5 jako předběžného ošetření k prevenci IRI v ledvinách. Zejména antioxidační, protizánětlivé a antiapoptotické vlastnosti sildenafilu se ukázaly jako renoprotektivní u některých modelů poškození ledvin. Většina literatury je však založena na studiích na zvířatech; existuje velmi málo informací o klinickém použití inhibitorů PDE5 během transplantace lidské ledviny. Předchozí studie prokázaly, že tyto léky jsou bezpečné pro impotentní muže s významnými komorbiditami, včetně těch na dialýze a těch, kteří podstoupili transplantaci ledvin (> 6 měsíců po operaci). Prokázali také, že sildenafil neovlivňuje imunosupresiva (tj. takrolimus a cyklosporin), přestože tyto léky sdílejí společnou eliminační cestu; Farmakokinetika, minimální hladiny a poločas takrolimu se při podávání se sildenafilem významně nemění. Takrolimus však mění farmakokinetiku (zvýšení Cmax a poločasu) sildenafilu, pokud jsou oba podávány společně.

   Tyto studie dokazují, že inhibitory PDE5 jsou renoprotektivní, obecně dobře tolerované a neovlivňují imunosupresiva. Co však neprokázali, je účinek inhibitorů PDE5 podávaných časně při transplantaci lidské ledviny a jejich účinek na transplantovanou ledvinu. Naše studie se to pokusí upravit pohledem na užitečnost peroperačního podání sildenafilu v časných účincích na transplantovaný aloštěp.

2. Hypotéza A.) Peroperačně podávané inhibitory PDE5 sníží ischemické reperfuzní poškození a následně povedou ke zlepšení funkce transplantované ledviny.

3. Odůvodnění V roce 2018 bylo v rámci programu transplantací ledvin ve Vancouverské všeobecné nemocnici (VGH) provedeno 133 transplantací. 38 z těchto ledvin pocházelo od žijících dárců (LD), zatímco zbývajících 95 bylo od mrtvol. Tyto údaje podporují, že většina transplantací ledvin se provádí pomocí ledvin od zemřelých dárců (DD) na rozdíl od LD. Kvalita těchto darovaných orgánů se však může drasticky lišit a u orgánů s DD je pravděpodobnější, že budou mít horší výsledky ve srovnání s LD. Je to proto, že ledvina DD podstoupí teplou ischemii (WIT) po zastavení krevního oběhu a poté studenou ischemii (CIT), když je vystavena hypotermickým podmínkám, které mají zachovat orgán. Kombinované účinky WIT a CIT způsobují poškození buněk a mohou zhoršit průtok krve ledvinami a způsobit primární renální dysfunkci, opožděné selhání štěpu, zvýšenou akutní rejekci a dysfunkci aloštěpu. Zvýšená renální perfuze v této kritické fázi prostřednictvím vazodilatace může působit proti některým z těchto negativních účinků odběru a implantace

   Mezi ledvinami DD je velká heterogenita kvůli přesné příčině smrti dárce. Dárcovství po oběhové smrti (DCD) na rozdíl od dárcovství po smrti mozku (DBD) mají transplantace ledvin vyšší šanci na opožděnou funkci štěpu (DGF). DGF je definován jako vyžadující dialýzu v prvním týdnu transplantace. To je běžné u orgánů marginálního dárce, jako je DCD nebo kadaverózní transplantace s rozšířenými kritérii (ECD), a může to být predispozicí k pomalé funkci štěpu nebo opožděné funkci štěpu, které samy o sobě jsou spojeny se zvýšenou mírou akutní rejekce a horšími výsledky. Naše studie se zaměřuje na transplantace DCD i DBD, abychom zjistili, zda inhibitory PDE5 mohou pozitivně ovlivnit funkci štěpu ledvin DD.

4. Cíl A) Změřit užitečnost peroperačního podávání inhibitorů PDE5 u příjemců transplantovaných ledvin (RTR)

5. Výzkumný design VÝBĚR LÉKU Sildenafil má nejdelší bezpečnostní záznam z inhibitorů PDE5. Navíc se ve studiích IRI ukázalo, že má silnější účinek. Dávka 50 mg dvakrát denně je standardní dávka podávaná pacientům s erektilní dysfunkcí (ED).

   METODA Pacientovi, který dal písemný informovaný souhlas, bude přiděleno náhodně vygenerované ID subjektu, které není odvozeno od žádného aspektu jeho osobních identifikačních údajů ani podrobností týkajících se jeho operace. Toto ID subjektu bude uloženo na hlavním seznamu spolu s jeho osobním zdravotním číslem, aby sloužilo jako jedinečná metoda identifikace pacientů.

   Pacienti budou náhodně zařazeni do kontrolní skupiny (bez inhibitoru PDE5) nebo do intervenční skupiny (sildenafil). Kontrolní skupině se dostane standardní péče. Intervenční skupině se dostane standardní péče ve všech kapacitách s výjimkou podávání sildenafilu. První dávka (50 mg) bude podána 1 hodinu před operací. Pacientům bude podáván sildenafil dvakrát denně až 3 dny po transplantaci.

   Data budou shromažďována a uložena na zašifrovaném pevném disku určeném pouze pro kancelář. Informace o demografii (pohlaví, etnický původ, věk atd.) a pooperačních výsledcích (funkce ledvin, všechny způsobují 90denní perioperační morbiditu a mortalitu, pooperační komplikace a délku pobytu v nemocnici) budou u všech pacientů zaznamenány na heslem chráněné Excel soubor.

   VÝSLEDKY Budou hodnoceny výsledky zahrnující intraoperační, pooperační a 90denní sledování. Intraoperativní: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Pooperační: funkce ledvin, všechny způsobují 90denní perioperační výsledky včetně xxxx, xxx, xxx, xxx. Biopsie s časem nula se provádějí jako rutina a budou rovněž brány v úvahu. Funkce ledvin bude zjišťována pomocí denního krevního testu během hospitalizace a dvakrát týdně po dobu prvních 4 týdnů, jednou týdně od 5.-8. týdne a poté každé 2 týdny od 9.-12. týdne. Toto je standard následné péče v Programu. Všechny informace jsou běžně shromažďovány pro pacienty po transplantaci podle tohoto plánu a ze strany pacienta nebude vyžadován žádný čas navíc ani nepohodlí.

6. Statistická analýza Tato studie bude používat metodu Chi kvadrát k analýze kategorických dat a t-test mezi skupinami k analýze spojité proměnné. P-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Pro tuto studii výzkumníci navrhují n=100 s rozdělením 50/50 mezi pacienty podstupujícími transplantaci DCD a DBD a rozdělením 1:1 v kontrolní a experimentální větvi. Proto bude 25 pacientů v každé z následujících větví: DCD experimentální, DCD kontrola, DBD experimentální a DBD kontrola. Transplantační program ledvin VGH dokončil v roce 2018 133 transplantací. Z toho bylo 95 kadaverózních transplantací. Za předpokladu podobných čísel v budoucnu, kdy se zúčastní 50 % příjemců, bude trvat asi 2 roky, než se nashromáždí data potřebná pro adekvátní statistickou analýzu.