Использование PDE5i у реципиентов почечного трансплантата

1. Цель. Ишемически-реперфузионные повреждения почек (ИРП) являются результатом многофакторных механизмов. Во время ишемии в почках снижается кровоток, доставка кислорода и питательных веществ. Это приводит к накоплению азотистых продуктов жизнедеятельности (т.е. креатинин и азот мочевины крови), которые могут привести к повреждению клеток, в зависимости от степени и продолжительности ишемии. Более того, при реперфузии почки происходит дополнительное повреждение, вызванное активными радикалами кислорода и воспалительными процессами.

   ИРИ является общей чертой при различных проявлениях: травма, шок, сепсис, трансплантация почки, сердечно-сосудистые операции, частичная нефрэктомия и другие урологические осложнения. Более того, ИРИ почек может привести к острой почечной недостаточности (ОПП), острой почечной недостаточности (ОПН) и последующей хронической почечной недостаточности. В контексте трансплантации почки ИРИ ассоциируется с первичной нефункцией, отсроченной недостаточностью трансплантата, усилением острого отторжения и дисфункцией аллотрансплантата. Было высказано предположение, что вмешательства, направленные на увеличение вазодилатации во время ранней реперфузии, могут уменьшить эффекты ИРИ за счет улучшения притока крови к трансплантированной почке.

   Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5), такие как силденафила цитрат (Виагра) и тадалафил, обычно используются для лечения эректильной дисфункции (ЭД) и легочной гипертензии. Эти препараты предотвращают расщепление оксида азота (NO) за счет повышения уровня циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Считается, что помимо расслабления гладких мышц и системной вазодилатации, NO и цГМФ помогают уменьшить степень ИРИ. NO оказывает защитное сосудорасширяющее действие; в то время как цГМФ является важным медиатором в организме, который вызывает дегрануляцию нейтрофилов, ингибирует агрегацию тромбоцитов, регулирует уровень внутриклеточного кальция и открывает митохондриальные каналы К+АТФ.

   Был проведен ряд различных исследований, подтверждающих использование ингибиторов ФДЭ-5 в качестве предварительной обработки для предотвращения ИРИ в почках. В частности, было показано, что антиоксидантные, противовоспалительные и антиапоптотические свойства силденафила оказывают ренопротекторное действие в некоторых моделях повреждения почек. Однако большая часть литературы основана на исследованиях на животных; очень мало информации о клиническом применении ингибиторов ФДЭ-5 при трансплантации почки человека. Предыдущие исследования доказали, что эти препараты безопасны для мужчин-импотентов с серьезными сопутствующими заболеваниями, включая тех, кто находится на диализе, и тех, кто перенес трансплантацию почки (> 6 месяцев после операции). Они также доказали, что силденафил не влияет на иммунодепрессанты (т.е. такролимус и циклоспорин), несмотря на то, что эти препараты имеют общий путь выведения; Фармакокинетика, минимальные уровни и период полувыведения такролимуса существенно не изменяются при применении с силденафилом. Однако такролимус изменяет фармакокинетику (увеличение Cmax и периода полувыведения) силденафила при совместном применении.

   Эти исследования доказывают, что ингибиторы ФДЭ-5 обладают ренопротекторным действием, обычно хорошо переносятся и не влияют на иммунодепрессанты. Однако то, что они не показали, так это влияние ингибиторов ФДЭ-5, вводимых на ранних стадиях трансплантации почки человека, и их влияние на трансплантированную почку. В нашем исследовании мы попытаемся исправить это, рассмотрев полезность периоперационного введения силденафила при раннем влиянии на трансплантированный аллотрансплантат.

2. Гипотеза А.) Ингибиторы ФДЭ-5, вводимые в периоперационном периоде, уменьшат ишемически-реперфузионное повреждение и, следовательно, приведут к улучшению функции трансплантированной почки.

3. Обоснование В 2018 году в рамках программы пересадки почки Ванкуверской больницы общего профиля (VGH) было выполнено 133 трансплантации. 38 из этих почек были получены от живых доноров (LD), а остальные 95 были пожертвованы трупами. Эти данные подтверждают, что большинство трансплантаций почки выполняется с использованием почек умерших доноров (DD), а не LD. Однако качество этих донорских органов может сильно различаться, и органы DD с большей вероятностью будут иметь худшие результаты по сравнению с LD. Это связано с тем, что почка DD подвергается тепловой ишемии (WIT) после остановки кровообращения, а затем холодовой ишемии (CIT) при гипотермических условиях, предназначенных для сохранения органа. Комбинированные эффекты WIT и CIT вызывают повреждение клеток и могут ухудшить почечный кровоток, вызывая первичную почечную дисфункцию, отсроченную недостаточность трансплантата, повышенное острое отторжение и дисфункцию аллотрансплантата. Повышение почечной перфузии в этой критической фазе за счет вазодилатации может нейтрализовать некоторые из этих негативных последствий закупки и имплантации.

   Существует большая гетерогенность среди почек DD из-за точной причины смерти донора. Донорство после циркуляторной смерти (DCD), в отличие от донорства после смерти мозга (DBD), трансплантаты почек имеют более высокую вероятность отсроченной функции трансплантата (DGF). DGF определяется как нуждающийся в диализе в первую неделю после трансплантации. Это часто встречается в маргинальных донорских органах, таких как DCD или трупные трансплантаты с расширенными критериями (ECD), и может предрасполагать к замедлению функции трансплантата или отсроченной функции трансплантата, которые сами по себе связаны с повышенным уровнем острого отторжения и худшими результатами. Наше исследование направлено на изучение трансплантатов как DCD, так и DBD, чтобы определить, могут ли ингибиторы PDE5 положительно влиять на функцию трансплантата почек DD.

4. Цель A) Измерить полезность периоперационного введения ингибиторов ФДЭ-5 у реципиентов почечного трансплантата (РТР).

5. Дизайн исследования ВЫБОР ПРЕПАРАТА Силденафил имеет самую продолжительную историю безопасности среди ингибиторов ФДЭ-5. Более того, в исследованиях IRI показано, что он оказывает более сильное действие. Доза 50 мг два раза в день является стандартной дозой, назначаемой пациентам с эректильной дисфункцией (ЭД).

   МЕТОД Пациенту, давшему письменное информированное согласие, будет предоставлен случайно сгенерированный идентификатор субъекта, который не является производным от какого-либо аспекта его личной информации или подробностей, касающихся его операции. Этот идентификатор субъекта будет храниться в основном списке вместе с его личным номером здоровья, чтобы служить уникальным методом идентификации пациентов.

   Пациенты будут случайным образом распределены либо в контрольную группу (без ингибитора ФДЭ-5), либо в группу вмешательства (силденафил). Контрольная группа получит стандартный уход. Группа вмешательства будет получать стандартную помощь во всех отношениях, за исключением приема силденафила. Первая доза (50 мг) вводится за 1 час до операции. Пациентам будет даваться силденафил два раза в день в течение 3 дней после трансплантации.

   Данные будут собираться и храниться на зашифрованном жестком диске только для офиса. Информация о демографических данных (пол, этническая принадлежность, возраст и т. д.) и послеоперационных результатах (функция почек, все причины 90-дневной периоперационной заболеваемости и смертности, послеоперационные осложнения и продолжительность пребывания в больнице) будет записываться для всех пациентов на защищенный паролем Эксель файл.

   РЕЗУЛЬТАТЫ Будут оцениваться результаты, включая интраоперационные, послеоперационные и 90-дневное наблюдение. Интраоперационно: хххх, хххх, ххх, ххх. Послеоперационный период: функция почек, все причины 90-дневных периоперационных исходов, включая xxxx, xxx, xxx, xxx. Биопсия нулевого времени выполняется в обычном порядке и также будет учитываться. Функция почек будет определяться ежедневным анализом крови в стационаре и два раза в неделю в течение первых 4 недель, один раз в неделю с 5-й по 8-ю неделю, а затем каждые 2 недели с 9-й по 12-ю неделю. Это стандарт последующего наблюдения в Программе. Вся информация о пациентах, перенесших трансплантацию, обычно собирается по этому графику, и со стороны пациента не требуется дополнительного времени или дискомфорта.

6. Статистический анализ В этом исследовании будет использоваться метод хи-квадрат для анализа категорийных данных и t-критерий между группами для анализа непрерывной переменной. Значение P <0,05 будет считаться статистически значимым.

Для этого исследования исследователи предлагают n = 100 с разделением 50/50 между пациентами, перенесшими трансплантацию DCD и DBD, и разделением 1: 1 в контрольной и экспериментальной группах. Таким образом, в каждой из следующих групп будет по 25 пациентов: экспериментальная DCD, контрольная DCD, экспериментальная DBD и контрольная DBD. В 2018 году программа трансплантации почек VGH завершила 133 трансплантации. Из них 95 были трупными трансплантатами. Если предположить, что в будущем будут аналогичные цифры с участием 50% получателей, потребуется около 2 лет для сбора данных, необходимых для адекватного статистического анализа.