신장 이식 수혜자에서 PDE5i 사용

1. 목적 신장 허혈-재관류 손상(IRI)은 다인성 기전의 결과입니다. 허혈 동안 신장은 감소된 혈류, 산소 전달 및 영양분의 영향을 받습니다. 이로 인해 질소 폐기물(즉, 허혈의 정도와 기간에 따라 세포 손상을 일으킬 수 있는 크레아티닌 및 혈액 요소 질소). 더욱이 신장이 재관류되면 반응성 산소 라디칼과 염증 과정에 의해 추가적인 손상이 발생합니다.

   IRI는 외상, 쇼크, 패혈증, 신장 이식, 심혈관 수술, 부분 신장 절제술 및 기타 비뇨기과 합병증과 같은 다양한 프레젠테이션의 프레젠테이션에서 공통적인 특징입니다. 더욱이, 신장의 IRI는 구체적으로 급성 신장 손상(AKI), 급성 신부전(ARF) 및 그에 따른 만성 신부전으로 이어질 수 있습니다. 신장 이식과 관련하여 IRI는 원발성 비기능, 지연된 이식 실패, 급성 거부 반응 증가 및 동종이식 기능 장애와 관련이 있습니다. 초기 재관류 동안 혈관확장을 증가시키도록 고안된 개입이 이식된 신장으로의 혈류를 개선하여 IRI의 효과를 감소시킬 수 있다고 가정되었습니다.

   구연산 실데나필(비아그라) 및 타다라필과 같은 PDE5(포스포디에스테라아제-5) 억제제는 일반적으로 발기부전(ED) 및 폐고혈압을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 이 약물은 cGMP(환형 구아노신 일인산) 수치를 증가시켜 산화질소(NO)의 분해를 방지합니다. 평활근 이완 및 전신 혈관 확장을 유발하는 것 외에도 NO와 cGMP는 둘 다 IRI의 범위를 줄이는 데 도움이 되는 것으로 여겨집니다. NO는 보호 혈관 확장 효과가 있습니다. cGMP는 호중구 탈과립을 유발하고, 혈소판 응집을 억제하고, 세포 내 칼슘 수치를 조절하고, 미토콘드리아 K+ATP 채널을 여는 신체의 중요한 매개체입니다.

   신장에서 IRI를 예방하기 위한 전처리제로서 PDE5 억제제의 사용을 지원하는 다양한 연구가 수행되었습니다. 특히, 실데나필의 항산화제, 항염증제 및 항아폽토시스 특성은 일부 신장 손상 모델에서 신장을 보호하는 것으로 나타났습니다. 그러나 대부분의 문헌은 동물 연구를 기반으로 합니다. 인간 신장 이식 중 PDE5 억제제의 임상적 사용에 대한 정보는 거의 없습니다. 이전 연구에서는 이러한 약물이 투석 환자 및 신장 이식(수술 후 > 6개월)을 받은 환자를 포함하여 상당한 동반 질환이 있는 발기 부전 남성에게 안전하다는 것을 입증했습니다. 그들은 또한 실데나필이 면역억제제(즉, tacrolimus 및 cyclosporine), 공통 제거 경로를 공유하는 이들 약물에도 불구하고; 타크롤리무스의 약동학, 최저 수준 및 반감기는 실데나필과 함께 투여할 때 크게 변하지 않습니다. 그러나 타크로리무스는 둘 다 함께 투여할 때 실데나필의 약동학(Cmax 및 반감기 증가)을 변화시킵니다.

   이러한 연구는 PDE5 억제제가 신장보호 효과가 있고 일반적으로 내약성이 우수하며 면역억제제에 영향을 미치지 않는다는 것을 입증합니다. 그러나 그들이 보여주지 않은 것은 인간 신장 이식 초기에 투여된 PDE5 억제제의 효과와 이식된 신장에 미치는 영향입니다. 우리의 연구는 이식된 동종이식에 대한 초기 효과에서 실데나필의 수술 전후 투여의 유용성을 살펴봄으로써 이것을 수정하려고 노력할 것입니다.

2. 가설 A.) 수술 전후에 주어진 PDE5 억제제는 허혈 재관류 손상을 감소시키고 결과적으로 이식된 신장의 기능을 개선할 것입니다.

3. 정당성 2018년에 밴쿠버 종합병원(VGH) 신장 이식 프로그램에서 133건의 이식을 시행했습니다. 이 중 38개는 살아있는 기증자(LD)의 신장이었고 나머지 95개는 사체 기증이었습니다. 이 데이터는 대부분의 신장 이식이 LD가 아닌 사망한 기증자(DD)의 신장을 사용하여 수행된다는 것을 뒷받침합니다. 그러나 이러한 기증된 장기의 품질은 크게 다를 수 있으며 DD 장기는 LD에 비해 결과가 좋지 않을 가능성이 더 높습니다. 이는 DD 신장이 혈액 순환이 멈춘 후 따뜻한 허혈(WIT)을 겪고 장기를 보존하기 위한 저체온 조건에 노출되면 차가운 허혈(CIT)을 겪기 때문입니다. WIT와 CIT의 병용 효과는 세포 손상을 일으키고 신장 혈류를 손상시켜 원발성 신장 기능 장애, 이식 실패 지연, 급성 거부 반응 증가 및 동종이식 기능 장애를 유발할 수 있습니다. 혈관 확장을 통한 이 중요한 단계에서 증가된 신장 관류는 조달 및 이식의 이러한 부정적인 영향 중 일부를 상쇄할 수 있습니다.

   기증자의 정확한 사망 원인으로 인해 DD 신장 사이에는 많은 이질성이 있습니다. 순환기 사망 후 기증(DCD)은 뇌사 후 기증(DBD)과 달리 신장 이식은 이식 기능 지연(DGF) 가능성이 더 높습니다. DGF는 이식 첫 주에 투석이 필요한 것으로 정의됩니다. 이는 DCD 또는 확장 기준(ECD) 사체 이식과 같은 변연 기증자 장기에서 일반적이며 느린 이식 기능 또는 지연된 이식 기능에 취약할 수 있으며, 이는 급성 거부율 증가 및 불량한 결과와 관련이 있습니다. 우리 연구는 PDE5 억제제가 DD 신장의 이식 기능에 긍정적인 영향을 미칠 수 있는지 확인하기 위해 DCD 및 DBD 이식을 모두 살펴보는 것을 목표로 합니다.

4. 목적 A) 신장 이식 수용자(RTR)에서 PDE5 억제제의 수술 전후 투여의 유용성을 측정하기 위함

5. 연구 설계 약물 선택 실데나필은 PDE5 억제제 중 가장 긴 안전성 기록을 보유하고 있습니다. 또한 IRI 연구에서 더 강력한 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 1일 2회 50mg의 용량이 발기부전(ED) 환자에게 투여되는 표준 용량입니다.

   방법 사전 서면 동의를 한 환자는 개인 식별 정보나 작동에 관한 세부 정보에서 파생되지 않은 무작위로 생성된 피험자 ID를 받게 됩니다. 이 주체 ID는 개인 건강 번호와 함께 마스터 목록에 저장되어 환자를 식별하는 고유한 방법으로 사용됩니다.

   환자는 대조군(PDE5 억제제 없음) 또는 중재(실데나필) 그룹에 무작위로 배정됩니다. 대조군은 표준 치료를 받게 됩니다. 개입 그룹은 실데나필 투여를 제외한 모든 역량에서 표준 치료를 받게 됩니다. 1차 용량(50mg)은 수술 1시간 전에 투여합니다. 환자는 이식 후 최대 3일까지 매일 두 번 실데나필을 투여받습니다.

   데이터는 수집되어 암호화된 사무실 전용 하드 드라이브에 저장됩니다. 인구통계학적 정보(성별, 민족, 연령 등) 및 수술 후 결과(신장 기능, 수술 전후 90일의 모든 원인 이환율 및 사망률, 수술 후 합병증, 입원 기간)에 대한 정보는 암호로 보호된 모든 환자에 대해 기록됩니다. 엑셀 파일.

   결과 수술 중, 수술 후 및 90일 추적을 포함한 결과가 평가됩니다. 수술 중: xxxx, xxxx, xxx, xxx. 수술 후: 신장 기능, 모든 원인은 xxxx, xxx, xxx, xxx를 포함한 90일 수술 전후 결과입니다. 시간 제로 생검은 일상적으로 수행되며 마찬가지로 고려됩니다. 신장 기능은 입원 시 매일 혈액 검사를 통해 결정되며, 처음 4주 동안은 주 2회, 5-8주까지는 주 1회, 9-12주까지는 2주마다 검사합니다. 이것은 프로그램의 표준 치료 후속 조치입니다. 모든 정보는 일반적으로 이 일정에 따라 이식 환자에 대해 수집되며 환자 측에서 추가 시간이나 불편함이 필요하지 않습니다.

6. 통계적 분석 본 연구에서는 범주형 데이터를 분석하기 위해 카이제곱법을 사용하고, 연속변수를 분석하기 위해 그룹 간 t-테스트를 ​​사용한다. P-값 < 0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

이 연구를 위해 그는 조사자들이 DCD와 DBD 이식을 받는 환자 사이에 50/50 분할과 대조군과 실험군에서 1:1 분할로 n=100을 제안합니다. 따라서 DCD 실험군, DCD 대조군, DBD 실험군 및 DBD 대조군 각각에 25명의 환자가 있게 됩니다. VGH 신장 이식 프로그램은 2018년에 133건의 이식을 완료했습니다. 이 중 95건은 사체 이식이었습니다. 미래에 수신자의 50%가 참여하는 유사한 수치를 가정하면 적절한 통계 분석에 필요한 데이터를 축적하는 데 약 2년이 걸릴 것입니다.