PDE5i-brug hos nyretransplantationsmodtagere

1. Formål Renal iskæmi-reperfusionsskader (IRI) er resultatet af multifaktorielle mekanismer. Under iskæmi er nyren udsat for nedsat blodgennemstrømning, ilttilførsel og næringsstoffer. Dette fører til ophobning af nitrogenholdige affaldsprodukter (dvs. kreatinin og blodurinstofnitrogen), der kan føre til cellulær skade, afhængigt af omfanget og varigheden af ​​iskæmien. Desuden, når nyren er reperfunderet, er der yderligere skade forårsaget af reaktive iltradikaler og inflammatoriske processer.

   IRI er et fælles træk ved præsentationen af ​​en bred vifte af præsentationer: traumer, shock, sepsis, nyretransplantation, kardiovaskulær kirurgi, partiel nefrektomi og andre urologiske komplikationer. Desuden kan IRI af nyren specifikt føre til akut nyreskade (AKI), akut nyresvigt (ARF) og efterfølgende kronisk nyresvigt. I forbindelse med nyretransplantation er IRI forbundet med primær manglende funktion, forsinket graftsvigt, øget akut afstødning og allograftdysfunktion. Det er blevet postuleret, at interventioner designet til at øge vasodilatation under tidlig reperfusion kunne reducere virkningerne af IRI ved at forbedre blodgennemstrømningen til den transplanterede nyre.

   Phosphodiesterase-5 (PDE5)-hæmmere, som sildenafilcitrat (Viagra) og tadalafil, er lægemidler, der generelt bruges til at behandle erektil dysfunktion (ED) og pulmonal hypertension. Disse lægemidler forhindrer nedbrydningen af ​​nitrogenoxid (NO) ved at øge niveauet af cyklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Udover at forårsage afslapning af glatte muskler og systemisk vasodilatation, menes NO og cGMP begge at hjælpe med at reducere omfanget af IRI. NO har beskyttende vasodilaterende virkninger; mens cGMP er en vigtig mediator i kroppen, der forårsager neutrofil degranulering, hæmmer blodpladeaggregation, regulerer intracellulære calciumniveauer og åbner mitokondrielle K+ATP-kanaler.

   Der er foretaget en række forskellige undersøgelser, der understøtter brugen af ​​PDE5-hæmmere som en forbehandling for at forhindre IRI i nyrerne. Især sildenafils antioxidante, antiinflammatoriske og antiapoptotiske egenskaber har vist sig at være genbeskyttende i nogle modeller for nyreskade. Størstedelen af ​​litteraturen er dog baseret på dyreforsøg; der er meget lidt information om den kliniske brug af PDE5-hæmmere under human nyretransplantation. Tidligere undersøgelser har bevist, at disse lægemidler er sikre for impotente mænd med betydelige følgesygdomme, herunder dem i dialyse og dem, der har gennemgået nyretransplantationer (>6 måneder efter operation). De har også bevist, at sildenafil ikke påvirker immunsuppressive lægemidler (dvs. tacrolimus og cyclosporin), på trods af at disse lægemidler deler en fælles eliminationsvej; Tacrolimus' farmakokinetik, bundniveauer og halveringstid ændres ikke signifikant, når det administreres sammen med sildenafil. Tacrolimus ændrer dog farmakokinetikken (stigning i Cmax og halveringstid) af sildenafil, når begge administreres sammen.

   Disse undersøgelser viser, at PDE5-hæmmere er genbeskyttende, generelt veltolererede og ikke påvirker immunsuppressiva. Hvad de imidlertid ikke har vist, er virkningen af ​​PDE5-hæmmere administreret tidligt i human nyretransplantation og deres virkning på den transplanterede nyre. Vores undersøgelse vil forsøge at ændre dette ved at se på nytten af ​​perioperativ administration af sildenafil i tidlige virkninger på det transplanterede allograft.

2. Hypotese A.) PDE5-hæmmere givet perioperativt vil mindske iskæmisk reperfusionsskade og føre til følgelig forbedret funktion i den transplanterede nyre.

3. Begrundelse I 2018 blev 133 transplantationer udført af Vancouver General Hospital (VGH) nyretransplantationsprogram. 38 af disse nyrer var fra levende donorer (LD), mens de resterende 95 var dødelige donationer. Disse data understøtter, at størstedelen af ​​nyretransplantationer udføres ved hjælp af nyrer fra afdøde donorer (DD) i modsætning til LD'er. Kvaliteten af ​​disse donerede organer kan dog variere drastisk, og DD-organer er mere tilbøjelige til at have dårligere resultater i forhold til LD. Dette skyldes, at DD nyren gennemgår varm iskæmi (WIT), efter at blodcirkulationen er stoppet, og derefter kold iskæmi (CIT), når den udsættes for hypotermiske forhold beregnet til at bevare organet. De kombinerede virkninger af WIT og CIT påfører cellulær skade og kan forringe renal blodgennemstrømning og forårsage primær nyreinsufficiens, forsinket transplantatsvigt, øget akut afstødning og allograftdysfunktion. Øget renal perfusion i denne kritiske fase gennem vasodilatation kan modvirke nogle af disse negative virkninger af udtagning og implantation

   Der er meget heterogenitet blandt DD-nyrer på grund af den nøjagtige årsag til donorens død. Donation efter kredsløbsdød (DCD), i modsætning til donation efter hjernedød (DBD), har nyretransplantationer en større chance for forsinket graftfunktion (DGF). DGF er defineret som behov for dialyse i den første uge af transplantationen. Dette er almindeligt i marginale donororganer såsom DCD eller udvidede kriterier (ECD) kadaveriske transplantationer og kan disponere for langsom graftfunktion eller forsinket graftfunktion, som i sig selv er forbundet med øget hyppighed af akut afstødning og dårligere resultater. Vores undersøgelse sigter mod at se på både DCD- og DBD-transplantationer for at bestemme, om PDE5-hæmmere kan påvirke transplantatfunktionen af ​​DD-nyrer positivt.

4. Mål A) At måle nytten af ​​perioperativ administration af PDE5-hæmmere hos nyretransplanterede modtagere (RTR'er)

5. Forskningsdesign LÆGEMIDDELVALG Sildenafil har den længste sikkerhedsrekord af PDE5-hæmmere. Desuden er det vist at have en mere potent effekt i IRI-studier. En dosis på 50 mg to gange dagligt er standarddosis givet til patienter med erektil dysfunktion (ED).

   METODE En patient, der har givet skriftligt informeret samtykke, vil få et tilfældigt genereret emne-id, der ikke er afledt af noget som helst aspekt af deres personligt identificerende information, eller detaljer vedrørende deres operation. Dette emne-id vil blive gemt på en masterliste sammen med deres personlige sundhedsnummer for at tjene som en unik metode til at identificere patienter.

   Patienter vil tilfældigt blive tildelt enten kontrolgruppen (ingen PDE5-hæmmer) eller interventionsgruppen (sildenafil). Kontrolgruppen vil modtage standardbehandling. Interventionsgruppen vil modtage standardbehandling i alle kapaciteter med undtagelse af administration af sildenafil. Den første dosis (50 mg) vil blive givet 1 time før operationen. Patienterne vil få Sildenafil to gange dagligt op til 3 dage efter transplantationen.

   Data vil blive indsamlet og lagret på en krypteret harddisk, der kun er til kontoret. Oplysninger om demografi (køn, etnicitet, alder osv.) og postoperative resultater (nyrefunktion, som alle forårsager 90-dages perioperativ morbiditet og dødelighed, postoperative komplikationer og varighed af hospitalsophold) vil blive registreret for alle patienter på en adgangskodebeskyttet Excel-fil.

   RESULTATER Resultater inklusive intraoperativ, postoperativ og 90 dages opfølgning vil blive vurderet. Intraoperativt: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperativt: nyrefunktion, alle forårsager 90-dages perioperative udfald inklusive xxxx, xxx, xxx, xxx. Tids nul biopsier udføres som rutine og vil ligeledes blive taget i betragtning. Nyrefunktionen vil blive bestemt ved dagligt blodarbejde, mens du er indlagt, og to gange om ugen i de første 4 uger, en gang om ugen fra uge 5-8, og derefter hver 2. uge fra uge 9-12. Dette er standarden for plejeopfølgning i programmet. Al information indsamles normalt for transplanterede patienter på denne tidsplan, og der vil ikke være behov for ekstra tid eller ubehag fra patientens side.

6. Statistisk analyse Denne undersøgelse vil bruge Chi-kvadratmetoden til at analysere kategoriske data og t-testen mellem grupper til at analysere kontinuerte variabler. En P-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Til denne undersøgelse foreslår han efterforskere n=100 med 50/50 opdeling mellem patienter, der gennemgår DCD- og DBD-transplantationer, og en 1:1-deling i kontrol- og eksperimentelle arme. Derfor vil der være 25 patienter i hver af følgende arme: DCD eksperimentel, DCD kontrol, DBD eksperimentel og DBD kontrol. VGH Nyretransplantationsprogrammet gennemførte 133 transplantationer i 2018. Ud af dette var 95 kadaveriske transplantationer. Hvis man antager lignende tal i fremtiden, hvor 50 % af modtagerne deltager, vil det tage omkring 2 år at samle de nødvendige data til tilstrækkelig statistisk analyse.