PDE5i-bruk hos nyretransplanterte mottakere

1. Formål Nyreiskemi-reperfusjonsskader (IRI) er et resultat av multifaktorielle mekanismer. Under iskemi er nyrene utsatt for redusert blodstrøm, oksygentilførsel og næringsstoffer. Dette fører til akkumulering av nitrogenholdige avfallsprodukter (dvs. kreatinin og blod urea nitrogen) som kan føre til cellulær skade, avhengig av omfanget og varigheten av iskemien. Dessuten, når nyrene blir reperfusert, er det ytterligere skade forårsaket av reaktive oksygenradikaler og inflammatoriske prosesser.

   IRI er et vanlig trekk ved presentasjonen av et mangfold av presentasjoner: traumer, sjokk, sepsis, nyretransplantasjon, kardiovaskulær kirurgi, partiell nefrektomi og andre urologiske komplikasjoner. Dessuten kan IRI av nyrene spesifikt føre til akutt nyreskade (AKI), akutt nyresvikt (ARF) og påfølgende kronisk nyresvikt. I sammenheng med nyretransplantasjon er IRI assosiert med primær ikke-funksjon, forsinket graftsvikt, økt akutt avstøtning og allograftdysfunksjon. Det har blitt postulert at intervensjoner designet for å øke vasodilatasjon under tidlig reperfusjon kan redusere effekten av IRI gjennom å forbedre blodstrømmen til den transplanterte nyren.

   Fosfodiesterase-5 (PDE5)-hemmere, som sildenafilcitrat (Viagra) og tadalafil, er medisiner som vanligvis brukes til å behandle erektil dysfunksjon (ED) og pulmonal hypertensjon. Disse stoffene forhindrer nedbrytningen av nitrogenoksid (NO) ved å øke nivåene av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP). Foruten å forårsake glattmuskelavslapning og systemisk vasodilatasjon, antas NO og cGMP begge å bidra til å redusere omfanget av IRI. NO har beskyttende vasodilaterende effekter; mens cGMP er en viktig mediator i kroppen som forårsaker nøytrofil degranulering, hemmer blodplateaggregering, regulerer intracellulære kalsiumnivåer og åpner mitokondrielle K+ATP-kanaler.

   En rekke forskjellige studier er utført som støtter bruken av PDE5-hemmere som en forbehandling for å forhindre IRI i nyrene. Spesielt har sildenafils antioksidant-, anti-inflammatoriske og antiapoptotiske egenskaper vist seg å være renobeskyttende i noen nyreskademodeller. Imidlertid er størstedelen av litteraturen basert på dyrestudier; det er svært lite informasjon om klinisk bruk av PDE5-hemmere under human nyretransplantasjon. Tidligere studier har vist at disse stoffene er trygge for impotente menn med betydelige komorbiditeter, inkludert de som er i dialyse og de som gjennomgikk nyretransplantasjoner (>6 måneder etter operasjon). De har også bevist at sildenafil ikke påvirker immundempende legemidler (dvs. takrolimus og ciklosporin), til tross for at disse legemidlene deler en felles eliminasjonsvei; Takrolimus' farmakokinetikk, bunnnivåer og halveringstid endres ikke signifikant når det administreres sammen med sildenafil. Takrolimus endrer imidlertid farmakokinetikken (økning i Cmax og halveringstid) til sildenafil når begge administreres samtidig.

   Disse studiene viser at PDE5-hemmere er renobeskyttende, generelt godt tolerert og ikke påvirker immunsuppressiva. Det de imidlertid ikke har vist er effekten av PDE5-hemmere administrert tidlig i human nyretransplantasjon og deres effekt på den transplanterte nyren. Vår studie vil prøve å endre dette ved å se på nytten av perioperativ administrering av sildenafil i tidlige effekter på det transplanterte allotransplantatet.

2. Hypotese A.) PDE5-hemmere gitt perioperativt vil redusere iskemi-reperfusjonsskade og føre til følgelig forbedret funksjon i den transplanterte nyren.

3. Begrunnelse I 2018 ble 133 transplantasjoner utført av Vancouver General Hospital (VGH) nyretransplantasjonsprogram. 38 av disse nyrene var fra levende donorer (LD), mens de resterende 95 var kadaveriske donasjoner. Disse dataene støtter at flertallet av nyretransplantasjoner gjøres ved bruk av nyrer fra avdøde donorer (DD) i motsetning til LD. Kvaliteten på disse donerte organene kan imidlertid variere drastisk, og DD-organer er mer sannsynlig å ha dårligere utfall i forhold til LD. Dette er fordi DD-nyren gjennomgår varm iskemi (WIT) etter at blodsirkulasjonen er stoppet og deretter kald iskemi (CIT) når den utsettes for hypotermiske forhold ment å bevare organet. De kombinerte effektene av WIT og CIT påfører cellulær skade og kan svekke nyreblodstrømmen og forårsake primær nyredysfunksjon, forsinket graftsvikt, økt akutt avstøtning og allograftdysfunksjon. Økt nyreperfusjon i denne kritiske fasen gjennom vasodilatasjon kan motvirke noen av disse negative effektene av anskaffelse og implantasjon

   Det er mye heterogenitet blant DD-nyrer på grunn av den eksakte årsaken til donors død. Donasjon etter sirkulasjonsdød (DCD), i motsetning til donasjon etter hjernedød (DBD), har nyretransplantasjoner en høyere sjanse for forsinket graftfunksjon (DGF). DGF er definert som behov for dialyse i den første uken av transplantasjonen. Dette er vanlig i marginale donororganer som DCD eller utvidede kriterier (ECD) kadavertransplantasjoner og kan disponere for langsom graftfunksjon eller forsinket graftfunksjon, som i seg selv er assosiert med økt forekomst av akutt avstøtning og dårligere resultater. Vår studie tar sikte på å se på både DCD- og DBD-transplantasjoner for å avgjøre om PDE5-hemmere kan påvirke graftfunksjonen til DD-nyrer positivt.

4. Mål A) Å måle nytten av perioperativ administrering av PDE5-hemmere hos nyretransplanterte mottakere (RTR)

5. Forskningsdesign Drug CHOICE Sildenafil har den lengste sikkerhetsrekorden av PDE5-hemmere. Dessuten er det vist å ha en mer potent effekt i IRI-studier. En dose på 50 mg to ganger daglig er standarddosen gitt til pasienter med erektil dysfunksjon (ED).

   METODE En pasient som har gitt skriftlig informert samtykke vil bli gitt en tilfeldig generert emne-ID som ikke er avledet fra noen aspekter av deres personlig identifiserende informasjon, eller detaljer om operasjonen. Denne emne-ID-en vil bli lagret på en hovedliste ved siden av deres personlige helsenummer for å tjene som en unik metode for å identifisere pasienter.

   Pasienter vil tilfeldig bli tildelt enten kontrollgruppen (ingen PDE5-hemmer) eller intervensjonsgruppen (sildenafil). Kontrollgruppen vil få standard behandling. Intervensjonsgruppen vil motta standardbehandling i alle kapasiteter med unntak av sildenafiladministrasjon. Den første dosen (50 mg) gis 1 time før operasjonen. Pasienter vil få Sildenafil to ganger daglig opptil 3 dager etter transplantasjon.

   Data vil bli samlet inn og lagret på en kryptert harddisk som kun er egnet til kontoret. Informasjon om demografi (kjønn, etnisitet, alder osv.) og postoperative resultater (nyrefunksjon, alle forårsaker 90-dagers perioperativ sykelighet og dødelighet, postoperative komplikasjoner og lengde på sykehusopphold) vil bli registrert for alle pasienter på et passordbeskyttet Excel-fil.

   RESULTATER Utfall inkludert intraoperativ, postoperativ og 90 dagers oppfølging vil bli vurdert. Intraoperativt: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperativt: nyrefunksjon, alle forårsaker 90-dagers perioperative utfall inkludert xxxx, xxx, xxx, xxx. Tidsnull biopsier gjøres som rutine og vil likeledes bli tatt i betraktning. Nyrefunksjonen vil bli bestemt gjennom daglig blodprøve under innlagte pasienter, og to ganger i uken de første 4 ukene, en gang i uken fra uke 5-8, og deretter hver 2. uke fra uke 9-12. Dette er standarden for omsorgsoppfølging i programmet. All informasjon samles normalt inn for transplanterte pasienter på denne planen, og det vil ikke kreves ekstra tid eller ubehag fra pasientens side.

6. Statistisk analyse Denne studien vil bruke Chi-kvadratmetoden for å analysere kategoriske data og t-testen mellom grupper for å analysere kontinuerlig variabel. En P-verdi < 0,05 vil anses som statistisk signifikant.

For denne studien foreslår han n=100 med 50/50 deling mellom pasienter som gjennomgår DCD- og DBD-transplantasjoner og en 1:1-deling i kontroll- og eksperimentelle armer. Derfor vil det være 25 pasienter i hver av følgende armer: DCD eksperimentell, DCD kontroll, DBD eksperimentell og DBD kontroll. VGH Nyretransplantasjonsprogrammet fullførte 133 transplantasjoner i 2018. Av dette var 95 kadaveriske transplantasjoner. Forutsatt lignende tall i fremtiden med 50 % av mottakerne som deltar, vil det ta ca. 2 år å samle inn dataene som trengs for adekvat statistisk analyse.