Utilisation de la PDE5i chez les receveurs de greffe rénale

1. Objectif Les lésions d'ischémie-reperfusion rénale (IRI) sont le résultat de mécanismes multifactoriels. Pendant l'ischémie, le rein est soumis à une réduction du flux sanguin, de l'apport d'oxygène et des nutriments. Cela conduit à l'accumulation de déchets azotés (c'est-à-dire créatinine et azote uréique du sang) pouvant entraîner des lésions cellulaires, selon l'étendue et la durée de l'ischémie. De plus, lorsque le rein est reperfusé, des dommages supplémentaires sont causés par les radicaux réactifs de l'oxygène et les processus inflammatoires.

   L'IRI est une caractéristique commune dans la présentation d'un large éventail de présentations : traumatisme, choc, septicémie, transplantation rénale, chirurgie cardiovasculaire, néphrectomie partielle et autres complications urologiques. De plus, l'IR du rein peut spécifiquement entraîner une lésion rénale aiguë (IRA), une insuffisance rénale aiguë (IRA) et une insuffisance rénale chronique ultérieure. Dans le contexte de la transplantation rénale, l'IRI est associée à une non-fonction primaire, à un échec retardé du greffon, à une augmentation du rejet aigu et à un dysfonctionnement de l'allogreffe. Il a été postulé que les interventions conçues pour augmenter la vasodilatation au cours de la reperfusion précoce pourraient réduire les effets de l'IR en améliorant le flux sanguin vers le rein transplanté.

   Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE5), comme le citrate de sildénafil (Viagra) et le tadalafil, sont des médicaments généralement utilisés pour traiter la dysfonction érectile (DE) et l'hypertension pulmonaire. Ces médicaments empêchent la dégradation de l'oxyde nitrique (NO) en augmentant les niveaux de guanosine monophosphate cyclique (cGMP). En plus de provoquer une relaxation des muscles lisses et une vasodilatation systémique, on pense que le NO et le cGMP aident à réduire l'étendue de l'IRI. Le NO a des effets vasodilatateurs protecteurs ; tandis que le cGMP est un médiateur important dans le corps qui provoque la dégranulation des neutrophiles, inhibe l'agrégation plaquettaire, régule les niveaux de calcium intracellulaire et ouvre les canaux K + ATP mitochondriaux.

   Un certain nombre d'études différentes ont été entreprises qui soutiennent l'utilisation d'inhibiteurs de la PDE5 comme prétraitement pour prévenir l'IR dans les reins. En particulier, les propriétés antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques du sildénafil se sont avérées rénoprotectrices dans certains modèles de lésions rénales. Cependant, la majorité de la littérature est basée sur des études animales; il existe très peu d'informations sur l'utilisation clinique des inhibiteurs de la PDE5 lors de la transplantation rénale humaine. Des études antérieures ont prouvé que ces médicaments sont sans danger pour les hommes impuissants présentant des comorbidités importantes, y compris ceux sous dialyse et ceux qui ont subi une greffe de rein (> 6 mois après l'opération). Ils ont également prouvé que le sildénafil n'affecte pas les médicaments immunosuppresseurs (c'est-à-dire tacrolimus et cyclosporine), bien que ces médicaments partagent une voie d'élimination commune ; La pharmacocinétique, les concentrations minimales et la demi-vie du tacrolimus ne sont pas significativement modifiées lorsqu'il est administré avec du sildénafil. Cependant, le tacrolimus modifie la pharmacocinétique (augmentation de la Cmax et de la demi-vie) du sildénafil lorsque les deux sont administrés ensemble.

   Ces études prouvent que les inhibiteurs de la PDE5 sont rénoprotecteurs, généralement bien tolérés et n'impactent pas les immunosuppresseurs. Cependant, ce qu'ils n'ont pas montré, c'est l'effet des inhibiteurs de la PDE5 administrés au début de la transplantation rénale humaine et leur effet sur le rein transplanté. Notre étude tentera de modifier cela en examinant l'utilité de l'administration périopératoire de sildénafil dans les effets précoces sur l'allogreffe transplantée.

2. Hypothèse A.) Les inhibiteurs de la PDE5 administrés en période périopératoire réduiront les lésions d'ischémie-reperfusion et conduiront à une amélioration de la fonction du rein transplanté.

3. Justification En 2018, 133 greffes ont été effectuées par le programme de greffe de rein du Vancouver General Hospital (VGH). 38 de ces reins provenaient de donneurs vivants (LD), tandis que les 95 restants étaient des dons cadavériques. Ces données confirment que la majorité des transplantations rénales sont effectuées à l'aide de reins de donneurs décédés (DD) par opposition aux LD. Cependant, la qualité de ces organes donnés peut varier considérablement et les organes DD sont plus susceptibles d'avoir de moins bons résultats par rapport à LD. En effet, le rein DD subit une ischémie chaude (WIT) après l'arrêt de la circulation sanguine, puis une ischémie froide (CIT) lorsqu'il est soumis à des conditions hypothermiques destinées à préserver l'organe. Les effets combinés du WIT et du CIT infligent des dommages cellulaires et peuvent altérer le flux sanguin rénal pour provoquer un dysfonctionnement rénal primaire, un échec retardé de la greffe, un rejet aigu accru et un dysfonctionnement de l'allogreffe. L'augmentation de la perfusion rénale dans cette phase critique par vasodilatation peut contrecarrer certains de ces effets négatifs de l'approvisionnement et de l'implantation

   Il existe une grande hétérogénéité entre les reins DD en raison de la cause exacte du décès du donneur. Le don après mort circulatoire (DCD), par opposition au don après mort cérébrale (DBD), les greffes de rein ont un risque plus élevé de fonction retardée du greffon (DGF). Le DGF est défini comme nécessitant une dialyse au cours de la première semaine de greffe. Ceci est courant dans les organes de donneurs marginaux tels que les greffes cadavériques de DCD ou de critères étendus (ECD) et peut prédisposer à une fonction de greffe lente ou à une fonction de greffe retardée, qui sont elles-mêmes associées à des taux accrus de rejet aigu et à de moins bons résultats. Notre étude vise à examiner à la fois les greffes DCD et DBD afin de déterminer si les inhibiteurs de la PDE5 peuvent avoir un impact positif sur la fonction de greffe des reins DD.

4. Objectif A) Mesurer l'utilité de l'administration périopératoire d'inhibiteurs de la PDE5 chez les greffés rénaux (RTR)

5. Conception de la recherche CHOIX DES MÉDICAMENTS Le sildénafil a le plus long dossier d'innocuité des inhibiteurs de la PDE5. De plus, il a été démontré qu'il a un effet plus puissant dans les études IRI. Une dose de 50 mg deux fois par jour est la dose standard administrée aux patients souffrant de dysfonction érectile (DE).

   MÉTHODE Un patient qui a donné son consentement éclairé par écrit recevra un identifiant de sujet généré aléatoirement qui ne découle d'aucun aspect de ses informations d'identification personnelle, ni de détails concernant son opération. Cet identifiant de sujet sera stocké sur une liste principale à côté de son numéro de santé personnel pour servir de méthode unique d'identification des patients.

   Les patients seront assignés au hasard au groupe témoin (sans inhibiteur de la PDE5) ou au groupe d'intervention (sildénafil). Le groupe témoin recevra les soins standards. Le groupe d'intervention recevra des soins standard à tous les niveaux, à l'exception de l'administration de sildénafil. La première dose (50 mg) sera administrée 1 heure avant la chirurgie. Les patients recevront du sildénafil deux fois par jour jusqu'à 3 jours après la greffe.

   Les données seront collectées et stockées sur un disque dur crypté réservé au bureau. Les informations démographiques (sexe, origine ethnique, âge, etc.) et les résultats postopératoires (fonction rénale, morbidité et mortalité périopératoires toutes causes à 90 jours, complications postopératoires et durée du séjour à l'hôpital) seront enregistrées pour tous les patients sur un mot de passe protégé Fichier Excel.

   RÉSULTATS Les résultats, y compris le suivi peropératoire, postopératoire et à 90 jours, seront évalués. Peropératoire : xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postopératoire : fonction rénale, toutes causes de résultats périopératoires à 90 jours, y compris xxxx, xxx, xxx, xxx. Les biopsies au temps zéro sont effectuées en routine et seront également prises en compte. La fonction rénale sera déterminée par des analyses de sang quotidiennes pendant l'hospitalisation, et deux fois par semaine pendant les 4 premières semaines, une fois par semaine des semaines 5 à 8, puis toutes les 2 semaines des semaines 9 à 12. Il s'agit de la norme de suivi des soins dans le programme. Toutes les informations sont normalement collectées pour les patients transplantés selon ce calendrier et aucun temps supplémentaire ou inconfort ne sera requis de la part du patient.

6. Analyse statistique Cette étude utilisera la méthode du chi carré pour analyser les données catégorielles et le test t entre les groupes pour analyser la variable continue. Une valeur P < 0,05 sera considérée comme statistiquement significative.

Pour cette étude, les chercheurs proposent n = 100 avec une répartition 50/50 entre les patients subissant des greffes DCD et DBD et une répartition 1: 1 dans les bras contrôle et expérimental. Par conséquent, il y aura 25 patients dans chacun des bras suivants : DCD expérimental, DCD contrôle, DBD expérimental et DBD contrôle. Le programme de greffe de rein VGH a réalisé 133 greffes en 2018. De ce nombre, 95 étaient des greffes cadavériques. En supposant des chiffres similaires à l'avenir avec 50 % des bénéficiaires participants, il faudra environ 2 ans pour accumuler les données nécessaires à une analyse statistique adéquate.