Uso de PDE5i en receptores de trasplante renal

1. Finalidad Las lesiones renales por isquemia-reperfusión (RII) son el resultado de mecanismos multifactoriales. Durante la isquemia, el riñón está sujeto a una reducción del flujo sanguíneo, el suministro de oxígeno y los nutrientes. Esto conduce a la acumulación de productos de desecho nitrogenados (es decir, creatinina y nitrógeno ureico en sangre) que pueden conducir a daño celular, dependiendo de la extensión y duración de la isquemia. Además, cuando el riñón se reperfunde, se produce un daño adicional causado por los radicales de oxígeno reactivo y los procesos inflamatorios.

   La IRI es una característica común en la presentación de una amplia gama de presentaciones: trauma, shock, sepsis, trasplante renal, cirugía cardiovascular, nefrectomía parcial y otras complicaciones urológicas. Además, la IRI del riñón puede conducir específicamente a una lesión renal aguda (AKI), insuficiencia renal aguda (ARF) y la insuficiencia renal crónica posterior. En el contexto del trasplante renal, la IRI se asocia con falta de función primaria, falla tardía del injerto, aumento del rechazo agudo y disfunción del aloinjerto. Se ha postulado que las intervenciones diseñadas para aumentar la vasodilatación durante la reperfusión temprana podrían reducir los efectos de la IRI al mejorar el flujo sanguíneo al riñón trasplantado.

   Los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 (PDE5), como el citrato de sildenafilo (Viagra) y el tadalafilo, son medicamentos que generalmente se usan para tratar la disfunción eréctil (DE) y la hipertensión pulmonar. Estos medicamentos previenen la descomposición del óxido nítrico (NO) al aumentar los niveles de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Además de causar la relajación del músculo liso y la vasodilatación sistémica, se cree que tanto el NO como el cGMP ayudan a reducir la extensión de la IRI. el NO tiene efectos vasodilatadores protectores; mientras que cGMP es un mediador importante en el cuerpo que causa la desgranulación de neutrófilos, inhibe la agregación plaquetaria, regula los niveles de calcio intracelular y abre los canales mitocondriales de K+ATP.

   Se han realizado varios estudios diferentes que respaldan el uso de inhibidores de la PDE5 como pretratamiento para prevenir la IRI en los riñones. En particular, se ha demostrado que las propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antiapoptóticas del sildenafil son renoprotectoras en algunos modelos de lesión renal. Sin embargo, la mayoría de la literatura se basa en estudios con animales; hay muy poca información sobre el uso clínico de los inhibidores de la PDE5 durante el trasplante de riñón humano. Estudios previos han demostrado que estos medicamentos son seguros para hombres impotentes con comorbilidades significativas, incluidos aquellos en diálisis y aquellos que se sometieron a trasplantes de riñón (>6 meses después de la operación). También han demostrado que el sildenafil no afecta a los fármacos inmunosupresores (es decir, tacrolimus y ciclosporina), a pesar de que estos fármacos comparten una vía de eliminación común; La farmacocinética, los niveles mínimos y la vida media de tacrolimus no cambian significativamente cuando se administra con sildenafil. Sin embargo, el tacrolimus cambia la farmacocinética (aumento de la Cmax y la vida media) del sildenafil cuando ambos se administran juntos.

   Estos estudios demuestran que los inhibidores de la PDE5 son renoprotectores, generalmente bien tolerados y no afectan a los inmunosupresores. Sin embargo, lo que no han demostrado es el efecto de los inhibidores de la PDE5 administrados de forma temprana en el trasplante de riñón humano y su efecto sobre el riñón trasplantado. Nuestro estudio intentará enmendar esto al observar la utilidad de la administración perioperatoria de sildenafil en los efectos tempranos en el aloinjerto trasplantado.

2. Hipótesis A.) Los inhibidores de la PDE5 administrados perioperatoriamente disminuirán la lesión por reperfusión por isquemia y, en consecuencia, mejorarán la función en el riñón trasplantado.

3. Justificación En 2018, el programa de Trasplante de Riñón del Hospital General de Vancouver (VGH) realizó 133 trasplantes. 38 de estos riñones procedían de donantes vivos (LD), mientras que los 95 restantes eran donaciones cadavéricas. Estos datos respaldan que la mayoría de los trasplantes renales se realizan con riñones de donantes fallecidos (DD) en lugar de LD. Sin embargo, la calidad de estos órganos donados puede variar drásticamente y es más probable que los órganos DD tengan peores resultados en relación con los LD. Esto se debe a que el riñón DD sufre isquemia caliente (WIT) después de que se detiene la circulación sanguínea y luego isquemia fría (CIT) cuando se somete a condiciones hipotérmicas destinadas a preservar el órgano. Los efectos combinados de WIT y CIT infligen daño celular y pueden afectar el flujo sanguíneo renal para causar disfunción renal primaria, falla tardía del injerto, aumento del rechazo agudo y disfunción del aloinjerto. El aumento de la perfusión renal en esta fase crítica a través de la vasodilatación puede contrarrestar algunos de estos efectos negativos de la obtención y la implantación.

   Hay mucha heterogeneidad entre los riñones DD debido a la causa exacta de la muerte del donante. Donación después de la muerte circulatoria (DCD), a diferencia de la donación después de la muerte cerebral (DBD), los trasplantes de riñón tienen una mayor probabilidad de retraso en la función del injerto (DGF). DGF se define como la necesidad de diálisis en la primera semana del trasplante. Esto es común en órganos de donantes marginales como DCD o trasplantes cadavéricos de criterios extendidos (ECD) y puede predisponer a una función lenta del injerto o una función retrasada del injerto, que a su vez se asocian con mayores tasas de rechazo agudo y peores resultados. Nuestro estudio tiene como objetivo analizar los trasplantes DCD y DBD para determinar si los inhibidores de la PDE5 pueden tener un impacto positivo en la función del injerto de los riñones DD.

4. Objetivo A) Medir la utilidad de la administración perioperatoria de inhibidores de la PDE5 en receptores de trasplante renal (RTR)

5. Diseño de investigación ELECCIÓN DE MEDICAMENTOS Sildenafil tiene el historial de seguridad más largo de los inhibidores de la PDE5. Además, se ha demostrado que tiene un efecto más potente en los estudios de IRI. Una dosis de 50 mg dos veces al día es la dosis estándar que se administra a los pacientes con disfunción eréctil (DE).

   MÉTODO Un paciente que haya dado su consentimiento informado por escrito recibirá una identificación de sujeto generada aleatoriamente que no se deriva de ningún aspecto de su información de identificación personal, ni detalles relacionados con su operación. Esta identificación de sujeto se almacenará en una lista maestra junto con su número de salud personal para servir como un método único de identificación de pacientes.

   Los pacientes serán asignados aleatoriamente al grupo de control (sin inhibidor de la PDE5) o al grupo de intervención (sildenafilo). El grupo de control recibirá atención estándar. El grupo de intervención recibirá atención estándar en todas las capacidades con la excepción de la administración de sildenafil. La primera dosis (50 mg) se administrará 1 hora antes de la cirugía. Los pacientes recibirán Sildenafil dos veces al día hasta 3 días después del trasplante.

   Los datos se recopilarán y almacenarán en un disco duro encriptado exclusivo para la oficina. La información sobre datos demográficos (sexo, etnia, edad, etc.) y los resultados posoperatorios (función renal, morbilidad y mortalidad perioperatoria por todas las causas a los 90 días, complicaciones posoperatorias y duración de la estadía en el hospital) se registrarán para todos los pacientes en un archivo protegido por contraseña. Archivo Excel.

   RESULTADOS Se evaluarán los resultados que incluyen el seguimiento intraoperatorio, posoperatorio y de 90 días. Intraoperatorio: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Postoperatorio: función renal, todas las causas Resultados perioperatorios a los 90 días, incluidos xxxx, xxx, xxx, xxx. Las biopsias de tiempo cero se realizan de forma rutinaria y también se tendrán en cuenta. La función renal se determinará a través de análisis de sangre diarios mientras esté hospitalizado y dos veces por semana durante las primeras 4 semanas, una vez por semana desde la semana 5 a la 8 y luego cada 2 semanas desde la semana 9 a la 12. Este es el estándar de atención de seguimiento en el Programa. Toda la información se recopila normalmente para pacientes trasplantados en este programa y no se requerirá tiempo adicional ni molestias por parte del paciente.

6. Análisis estadístico Este estudio utilizará el método Chi cuadrado para analizar datos categóricos y la prueba t entre grupos para analizar variables continuas. Un valor P < 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Para este estudio, los investigadores proponen n=100 con una división del 50/50 entre los pacientes que se someten a trasplantes DCD y DBD y una división 1:1 en los brazos de control y experimental. Por lo tanto, habrá 25 pacientes en cada uno de los siguientes brazos: DCD experimental, DCD control, DBD experimental y DBD control. El programa de trasplantes de Riñón de VGH completó 133 trasplantes en 2018. De estos, 95 fueron trasplantes cadavéricos. Suponiendo números similares en el futuro con la participación del 50% de los destinatarios, tomará alrededor de 2 años acumular los datos necesarios para un análisis estadístico adecuado.