Uso de PDE5i em Receptores de Transplante Renal

1. Objetivo As lesões renais de isquemia-reperfusão (IRI) são resultado de mecanismos multifatoriais. Durante a isquemia, o rim está sujeito a redução do fluxo sanguíneo, fornecimento de oxigênio e nutrientes. Isso leva ao acúmulo de resíduos nitrogenados (ou seja, creatinina e uréia sanguínea) que podem levar a danos celulares, dependendo da extensão e duração da isquemia. Além disso, quando o rim é reperfundido, há dano adicional causado por radicais reativos de oxigênio e processos inflamatórios.

   A IRI é uma característica comum na apresentação de uma variedade de apresentações: trauma, choque, sepse, transplante renal, cirurgia cardiovascular, nefrectomia parcial e outras complicações urológicas. Além disso, a IRI do rim especificamente pode levar a lesão renal aguda (LRA), insuficiência renal aguda (IRA) e subsequente insuficiência renal crônica. No contexto do transplante renal, a IRI está associada à não função primária, falha tardia do enxerto, aumento da rejeição aguda e disfunção do aloenxerto. Foi postulado que as intervenções destinadas a aumentar a vasodilatação durante a reperfusão precoce poderiam reduzir os efeitos da IRI por meio da melhoria do fluxo sanguíneo para o rim transplantado.

   Inibidores da fosfodiesterase-5 (PDE5), como citrato de sildenafila (Viagra) e tadalafila, são medicamentos geralmente usados ​​para tratar disfunção erétil (DE) e hipertensão pulmonar. Essas drogas impedem a degradação do óxido nítrico (NO) aumentando os níveis de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Além de causar relaxamento do músculo liso e vasodilatação sistêmica, acredita-se que o NO e o cGMP ajudem a reduzir a extensão da IRI. O NO tem efeitos vasodilatadores protetores; enquanto o cGMP é um importante mediador no organismo que causa degranulação de neutrófilos, inibe a agregação plaquetária, regula os níveis de cálcio intracelular e abre os canais mitocondriais de K+ATP.

   Vários estudos diferentes foram realizados que apóiam o uso de inibidores de PDE5 como pré-tratamento para prevenir IRI nos rins. Em particular, as propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e antiapoptóticas do sildenafil demonstraram ser renoprotetoras em alguns modelos de lesão renal. No entanto, a maior parte da literatura é baseada em estudos com animais; há muito pouca informação sobre o uso clínico de inibidores de PDE5 durante o transplante renal humano. Estudos anteriores provaram que esses medicamentos são seguros para homens impotentes com comorbidades significativas, incluindo aqueles em diálise e aqueles submetidos a transplantes renais (> 6 meses após a operação). Eles também provaram que o sildenafil não afeta os medicamentos imunossupressores (ou seja, tacrolimus e ciclosporina), apesar de essas drogas compartilharem uma via de eliminação comum; A farmacocinética, os níveis mínimos e a meia-vida do tacrolimus não são significativamente alterados quando administrado com sildenafil. No entanto, o tacrolimus altera a farmacocinética (aumento da Cmáx e da meia-vida) do sildenafil quando ambos são administrados em conjunto.

   Esses estudos provam que os inibidores de PDE5 são renoprotetores, geralmente bem tolerados e não afetam os imunossupressores. No entanto, o que eles não mostraram é o efeito dos inibidores de PDE5 administrados no início do transplante renal humano e seu efeito no rim transplantado. Nosso estudo tentará alterar isso observando a utilidade da administração perioperatória de sildenafil nos efeitos iniciais do aloenxerto transplantado.

2. Hipótese A.) Os inibidores de PDE5 administrados no perioperatório diminuirão a lesão de reperfusão de isquemia e levarão, consequentemente, a uma função melhorada no rim transplantado.

3. Justificativa Em 2018, 133 transplantes foram realizados pelo programa de transplante renal do Vancouver General Hospital (VGH). Desses rins, 38 eram de doadores vivos (LD), enquanto os 95 restantes eram de doações cadavéricas. Esses dados suportam que a maioria dos transplantes renais é feita com rins de doadores falecidos (DD) em oposição aos LDs. No entanto, a qualidade desses órgãos doados pode variar drasticamente e os órgãos DD têm maior probabilidade de apresentar resultados piores em relação aos LD. Isso ocorre porque o rim DD sofre isquemia quente (WIT) após a interrupção da circulação sanguínea e, em seguida, isquemia fria (CIT) quando submetido a condições hipotérmicas destinadas a preservar o órgão. Os efeitos combinados de WIT e CIT infligem dano celular e podem prejudicar o fluxo sanguíneo renal para causar disfunção renal primária, falha tardia do enxerto, aumento da rejeição aguda e disfunção do aloenxerto. O aumento da perfusão renal nesta fase crítica através da vasodilatação pode neutralizar alguns desses efeitos negativos da aquisição e implantação

   Existe muita heterogeneidade entre os rins DD devido à causa exata da morte do doador. Doação após morte circulatória (DCD), em oposição à doação após morte encefálica (DBD), os transplantes renais têm maior chance de função retardada do enxerto (DGF). DGF é definido como a necessidade de diálise na primeira semana do transplante. Isso é comum em órgãos de doadores marginais, como DCD ou transplantes cadavéricos de critérios estendidos (ECD), e pode predispor à função lenta do enxerto ou à função atrasada do enxerto, que estão associadas a taxas aumentadas de rejeição aguda e piores resultados. Nosso estudo visa examinar os transplantes de DCD e DBD para determinar se os inibidores de PDE5 podem impactar positivamente a função do enxerto de rins DD.

4. Objetivo A) Medir a utilidade da administração perioperatória de inibidores de PDE5 em receptores de transplante renal (RTRs)

5. Projeto de pesquisa ESCOLHA DE MEDICAMENTOS Sildenafil tem o registro de segurança mais longo dos inibidores de PDE5. Além disso, demonstrou ter um efeito mais potente em estudos de IRI. Uma dose de 50 mg duas vezes ao dia é a dose padrão administrada a pacientes com disfunção erétil (DE).

   MÉTODO Um paciente que deu consentimento informado por escrito receberá um ID de sujeito gerado aleatoriamente que não é derivado de nenhum aspecto de suas informações de identificação pessoal, nem de detalhes sobre sua operação. Este ID de assunto será armazenado em uma lista principal junto com seu número de saúde pessoal para servir como um método exclusivo de identificação de pacientes.

   Os pacientes serão aleatoriamente designados para o grupo controle (sem inibidor de PDE5) ou intervenção (sildenafil). O grupo de controle receberá cuidados padrão. O grupo de intervenção receberá cuidados padrão em todas as capacidades, com exceção da administração de sildenafil. A primeira dose (50mg) será administrada 1 hora antes da cirurgia. Os pacientes receberão Sildenafil duas vezes ao dia até 3 dias após o transplante.

   Os dados serão coletados e armazenados em um disco rígido criptografado exclusivo do escritório. Informações sobre dados demográficos (sexo, etnia, idade, etc.) e resultados pós-operatórios (função renal, todas as causas de morbidade e mortalidade perioperatória em 90 dias, complicações pós-operatórias e tempo de permanência no hospital) serão registrados para todos os pacientes em uma senha protegida arquivo Excel.

   RESULTADOS Serão avaliados os resultados, incluindo acompanhamento intraoperatório, pós-operatório e de 90 dias. Intraoperatório: xxxx, xxxx, xxx, xxx. Pós-operatório: função renal, todos causam desfechos perioperatórios de 90 dias, incluindo xxxx, xxx, xxx, xxx. As biópsias de tempo zero são feitas como rotina e também serão levadas em consideração. A função renal será determinada por meio de exames de sangue diários enquanto estiver internado e duas vezes por semana durante as primeiras 4 semanas, uma vez por semana das semanas 5 a 8 e depois a cada 2 semanas das semanas 9 a 12. Esse é o padrão de acompanhamento assistencial do Programa. Todas as informações são normalmente coletadas para pacientes transplantados neste cronograma e nenhum tempo extra ou desconforto será necessário por parte do paciente.

6. Análise estatística Este estudo utilizará o método qui-quadrado para análise de dados categóricos e o teste t entre grupos para análise de variáveis ​​contínuas. Um valor de P < 0,05 será considerado estatisticamente significativo.

Para este estudo, os pesquisadores propõem n=100 com divisão 50/50 entre pacientes submetidos a transplantes DCD e DBD e uma divisão 1:1 nos braços de controle e experimental. Portanto, haverá 25 pacientes em cada um dos seguintes braços: DCD experimental, DCD controle, DBD experimental e controle DBD. O programa de transplante renal VGH completou 133 transplantes em 2018. Destes, 95 foram transplantes cadavéricos. Assumindo números semelhantes no futuro com 50% dos destinatários participando, levará cerca de 2 anos para acumular os dados necessários para uma análise estatística adequada.