閉経後のコリン作動性健康（CHAMP） (CHAMP)
閉経後の女性におけるコリン作動系の健康とアルツハイマー病のリスク
女性はアルツハイマー病 (AD) のリスクが高くなります。 特に閉経時に、一部の女性は認知の変化を経験します。 しかし、すべての女性が閉経による認知への悪影響を経験するわけではありません。 更年期に起こる認知の変化は、アルツハイマー病を含む病的老化の晩年リスクとはまだ関係がありません。 したがって、閉経時の認知の個人差に関連する神経生物学的要因を理解することは、正常な認知老化を理解し、病的老化のリスクを判断するために重要です。 AD のリスクに対するエストロゲン損失の役割を理解する上での課題は、閉経時のホルモン変化と AD の臨床症状との間の長い時間差です。 したがって、閉経後のホルモンの変化がADリスクにどのように関連しているかを特定することは、将来、閉経後の女性のリスク計算を変えるでしょう.
ここで提案された新しい研究は、閉経後の認知的変化の根底にある可能性がある確立されたAD関連の神経伝達物質に基づくメカニズムを調べます. 研究者らは、閉経時のホルモン環境の変化が、コリン作動系やその他の脳の病状と相互作用して、女性の認知機能低下のリスクに影響を与えることを提案しています。 前臨床研究は、エストロゲンが正常なコリン作動性機能に必要であり、その離脱がコリン作動性機能障害および認知障害につながることを示しています. 更年期に関連する認知の変化が、コリン作動性機能の完全性と、晩年の認知障害または認知症のリスク増加の前兆となる確立された AD バイオマーカーの両方と相関するかどうかを判断することが重要です。 この研究では、コリン作動性遮断後の脳機能を調べて、個人を閉経後のホルモン変化を補償できる人とそうでない人に分けます。 研究者らは、代償が不十分な女性は、認知課題のパフォーマンスが低下し、脳の活性化が変化し、基底前脳コリン作動系 (BFCS) の量が減少することにより、コリン作動性遮断に対する感受性が増加したと仮定しています。 これらのコリン作動性マーカーは、認知機能低下に関連する更年期因子およびADのバイオマーカーに関連しています。
特定の目的 1 は、閉経後の女性のワーキング メモリ パフォーマンス、機能的な脳の活性化、および BFCS 構造を測定することによって、コリン作動性の機能的な「整合性」を調べることです。 特定の目的 2 では、更年期関連の症状と既知の AD バイオマーカーの個人差が、抗コリン薬チャレンジ後の認知と脳の活性化に関連しているかどうかを調べます。
この研究の公衆衛生上の重要性は、閉経後の認知能力の変化に関連する個人差要因と、後の人生の認知機能障害のリスクの構造的、機能的、およびバイオマーカーの証拠との関係を特定することです。 これらの要因に関する知識は、さらなる研究の対象となるホルモン、投薬、認知治療などを含む、女性のための個別化された将来のリスク軽減戦略を進めるのに役立ちます.
調査の概要
詳細な説明
脳は循環性腺ステロイドの主要な標的であり、閉経後のホルモンレベルの変化は認知機能に影響を与える可能性があります. 多くの臨床研究および前臨床研究で性腺ステロイドと認知が関連づけられており (例: 1,2)、更年期障害は、正常な老化の予想される影響を超えて、認知に有害な影響を与えるという仮説が立てられています。 更年期障害は生殖機能の老化をもたらしますが、閉経期の症状のほとんどは神経学的なものです 3。 しかし、閉経後の脳機能の変化の証拠はあいまいです。 いくつかの研究では、閉経後の認知能力は、閉経前のレベルから記憶、注意、問題解決、運動能力などの領域で低下することがわかりました (例: 1、4、5)。 女性の 60% が、中年期に望ましくない記憶の変化を報告しました6。 他の研究では、閉経後の認知の変化は発見されておらず (例 7-9)、すべての女性が閉経の認知への悪影響を経験しているわけではありません 10。 しかし、女性は男性に比べて認知症のリスクが高く 11、性腺ステロイドの性差と閉経時のホルモン変化がアルツハイマー病 (AD) および/または認知症のリスクに関連していると多くの仮説が特定しています。 AD のリスクに対するエストロゲン損失の役割を理解する上での課題は、閉経時のホルモン変化と AD の臨床症状との間の長い時間差です。 したがって、閉経後のホルモンの変化がADリスクにどのように関連しているかを特定することは、将来、閉経後の女性のリスク計算を変えるでしょう. さらに、閉経時のホルモン環境の変化が脳機能にどのように影響するか、閉経後の認知の個人差の原因となる要因、および認知症のリスクと関連する閉経関連症状の根底にある神経生物学的プロセスはよく理解されていません.
閉経後の認知的変化の原因であると仮定されているメカニズムの 1 つは、認知をサポートする神経伝達物質システムの機能に対するエストラジオールの減少の影響です。 認知のためのエストロゲン-コリン作動系相互作用の重要性は、ラット 12 から非ヒト霊長類 13 、ヒト 14 までの多くのモデルシステムで実証されています。 研究者らは、エストロゲンとコリン作動系との相互作用が、閉経後の女性の認知機能にとって重要であることを示しました14-16。 まだ明らかにされていないことは、閉経の結果として機能するコリン作動系の変化が、アミロイド、タウ、神経変性などのアルツハイマー病のバイオマーカーだけでなく、認知に影響を与える更年期の徴候/症状にどのように関連しているかです. これらは理解すべき重要な関係であり、老化プロセスの早い段階で観察できる個人のリスクプロファイルにつながる可能性がありますが、治療および予防戦略は効果的である可能性があります.
このプロジェクトでは、閉経後の女性の認知機能におけるコリン作動系の役割を調査します。 私たちは何年もの間、閉経後の神経伝達物質アセチルコリンとホルモンとの相互作用を調べてきました14-16。 サンプルサイズが比較的小さい集中的な反復測定デザインを使用したこれらの研究では、通常、閉経後の正常な女性の認知に対するエストロゲン療法単独の利点は示されませんでした. しかし、研究者がコリン作動系に一時的な機能障害を誘発した場合、エストラジオールの有益な効果が明らかになり 15、これは 70 歳から 80 歳の年配の女性と比較して、50 歳から 60 歳の閉経後の若い女性でより顕著でした14。 さらに、これらの研究は、リスクプロファイルの個人差を示唆する代償反応または障害反応のいずれかを示す女性の約50％で、個々の反応の有意な不均一性を示しました（予備データを参照）. まだ実証されていないのは、一時的な遮断に対するコリン作動系の感受性が、閉経期の症状や、AD 発症や明らかな認知症のリスク増加に関連する既知の AD バイオマーカーとどのように関連しているかです。
研究者らは、認知機能に対する更年期障害の影響を明らかにするために、コリン作動性拮抗薬を使用できると提案しています。 一時的なコリン作動性遮断「病変」中の認知能力の低下は、脳に対するホルモン離脱の悪影響に対する感受性と、加齢に伴う認知障害および/または認知症のリスクの指標である可能性があります. ここで提案されている研究は、コリン作動性感受性を神経変性および AD 病理のバイオマーカーに関連付ける最初の研究になります。 具体的には、この研究では、プラセボと比較して、コリン作動性拮抗薬チャレンジ中の作業記憶のパフォーマンスと脳の活性化を調査し、性腺ステロイド、自律神経症状、気分、睡眠などの更年期障害に関連する要因と、アルツハイマー病に関連する既知のバイオマーカー (例: 年齢、主観的認知症状、海馬および前脳基底部の容積、ベータアミロイド、およびタウ負荷) を組み合わせて、コリン作動性チャレンジ手順中に認知障害を経験する可能性が高い女性を予測します。
この研究の結果は、閉経後の認知変化の原因となる神経伝達物質に基づくメカニズムの理解と、これらが晩年の認知機能障害をどのように予測するかについての理解を深めるでしょう。 更年期における認知変化の根底にある神経生物学を調べた後、将来の研究では、更年期のホルモン変化によって増強される病理学的プロセスを軽減する戦略を開発することができます.
研究の種類
入学 (実際)
段階
- 初期フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、アメリカ、37212
- Vanderbilt University Medical Center
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Vermont
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Burlington、Vermont、アメリカ、05401
- University of Vermont
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 50～70歳の女性
- 閉経後
- 非喫煙者
- -ホルモン療法、選択的セロトニン取り込み阻害剤（SSRI、植物エストロゲン、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（SERMS）、または抗エストロゲン薬を服用しておらず、そのような治療なしで少なくとも1年になります
- 身体的に健康
- 軽度の高血圧以外の心血管疾患はありません。 被験者はまた、現在未治療または未寛解の軸IまたはIIの精神障害または認知障害を持っていません（以下のスクリーニングを参照）。
- -正常範囲の知能指数（IQ）> 80
- 正常な神経心理学的検査の成績
除外基準:
- 軽度認知障害 (MCI) または認知症 - モントリオール認知評価 < 26、マティス認知症評価尺度 < 130、および世界的悪化尺度 > 2
- -細胞毒性および/または進行中の（現在の）維持標的化学療法によるがん治療の歴史
- 血圧 > 160/100 (未治療)
- 未治療の甲状腺疾患
- 重大な心血管疾患
- 喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）
- 活動性消化性潰瘍
- 甲状腺機能亢進症
- てんかん
- -現在の未治療または未寛解の軸I精神障害
- 禁止薬物リストにある薬物の使用
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：基礎科学
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：メカミラミンチャレンジ
2 つの研究日のうちの 1 つは、経口メカミラミンになります。
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コリン作動性拮抗薬のメカミラミンは、20 mg の経口錠剤とそれに対応するプラセボとして投与されます。
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実験的：プラセボチャレンジ
2 つの試験日のうちの 1 日は、経口プラセボになります。
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コリン作動性拮抗薬のメカミラミンは、20 mg の経口錠剤とそれに対応するプラセボとして投与されます。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Blood Oxygen Dependent (BOLD) Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI)
時間枠：Two hours post drug administration
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BOLD fMRI signal will be measured while each subject performs the N-back test.
The Nback test is a measure of working memory where subjects see letters appear on the computer screen one at a time and they have to indicate whether a letter on the screen matches according to a rule which they are informed of and the rules change every nine letters.
The condition with no working memory load is called the match condition and subjects indicate whether the current letter matches a target letter.
For the working memory load conditions, the matching letter is either one, two, or three back in the sequence.
We analyzed BOLD signal from the match condition and the two back conditions only.
We examined BOLD signal from two regions involved in working memory, the dorsolateral prefrontal cortex and the posterior parietal cortex.
Larger BOLD signal values indicate more blood flow to a particular part of the brain and this is interpreted as that brain region is involved in the task.
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Two hours post drug administration
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Working Memory Performance
時間枠：Two hours post drug administration
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We assessed working memory performance on the N-back test.
During the Nback where subjects see letters appear on the computer screen one at a time and they have to press a button to indicate whether a letter on the screen matches according to a rule.
The are informed of the rule and the rules change every nine letters.
The condition with no working memory load is called the match condition and subjects indicate whether the current letter matches a target letter.
For the working memory load conditions, the matching letter is either one, two, or three back in the sequence.
We examined performance using an accuracy measure called d' (d prime) across the 0 back and 2 back conditions similar to the BOLD analysis.
Larger d' indicates better memory performance.
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Two hours post drug administration
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Volume of Basal Forebrain Cholinergic System (BFCS)
時間枠：assessed during the MRIs
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Volumes of the right and left BFCS are reported and these measures were acquired during the MRI on each study day.
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assessed during the MRIs
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Paul A Newhouse, M.D.、Vanderbilt University
- 主任研究者：Julie A Dumas, Ph.D.、University of Vermont
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STUDY00000581
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ICF
- ANALYTIC_CODE
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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