Cholinerge Gesundheit nach der Menopause (CHAMP) (CHAMP)

Das Gehirn ist ein Hauptziel für zirkulierende Gonadensteroide, und die Veränderung des Hormonspiegels nach der Menopause hat wahrscheinlich Auswirkungen auf die kognitive Funktion. Eine Reihe von klinischen und präklinischen Studien haben Gonadensteroide und Kognition (z. B. 1,2) miteinander in Verbindung gebracht, und es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Menopause nachteilige Auswirkungen auf die Kognition hat, die über die erwarteten Auswirkungen des normalen Alterns hinausgehen. Während die Menopause zu reproduktiver Seneszenz führt, sind die meisten Symptome der Menopause neurologischer Natur3. Die Beweise für Veränderungen der Gehirnfunktion nach der Menopause sind jedoch nicht eindeutig. Einige Studien fanden heraus, dass die kognitive Leistungsfähigkeit nach der Menopause in Bereichen wie Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Problemlösung und motorischen Fähigkeiten von vormenopausalen Niveaus abnahm (z. B. 1, 4, 5). Bis zu 60 % der Frauen berichteten über unerwünschte Gedächtnisveränderungen in der Lebensmitte6. Andere Studien haben keine Veränderungen der Kognition nach der Menopause festgestellt (z. B. 7-9) und nicht alle Frauen erleben negative Auswirkungen der Menopause auf die Kognition10. Allerdings haben Frauen im Vergleich zu Männern ein höheres Demenzrisiko11 und viele Hypothesen identifizieren die geschlechtsspezifischen Unterschiede bei den Gonadensteroiden und die Hormonveränderung in der Menopause im Zusammenhang mit dem Risiko für die Alzheimer-Krankheit (AD) und/oder Demenz. Die Herausforderung beim Verständnis der Rolle des Östrogenverlusts auf das AD-Risiko ist die lange Verzögerungszeit zwischen den hormonellen Veränderungen in der Menopause und den klinischen Manifestationen der AD. Daher wird die Identifizierung, wie die Hormonveränderungen nach der Menopause mit dem AD-Risiko zusammenhängen, das Risikokalkül für postmenopausale Frauen in Zukunft verändern. Darüber hinaus sind die neurobiologischen Prozesse, die zugrunde liegen, wie die Veränderung des hormonellen Umfelds in den Wechseljahren die Gehirnfunktion beeinflusst, welche Faktoren für individuelle Unterschiede in der Kognition nach der Menopause verantwortlich sind und welche menopausenbedingten Symptome mit einem Demenzrisiko verbunden sind, nicht gut verstanden.

Ein Mechanismus, von dem angenommen wird, dass er für kognitive Veränderungen nach der Menopause verantwortlich ist, ist die Wirkung von verringertem Östradiol auf die Funktion von Neurotransmittersystemen, die die Kognition unterstützen. Die Bedeutung der Wechselwirkung zwischen dem Östrogen und dem cholinergen System für die Wahrnehmung wurde in einer Reihe von Modellsystemen von Ratten12 über nichtmenschliche Primaten13 bis hin zu Menschen14 demonstriert. Die Forscher haben gezeigt, dass die Wechselwirkung von Östrogen mit dem cholinergen System für die kognitive Funktion bei postmenopausalen Frauen wichtig ist14-16. Was noch nicht gezeigt wurde, ist, wie die Veränderung der Funktion des cholinergen Systems als Folge der Menopause mit menopausalen Anzeichen/Symptomen zusammenhängt, die die Kognition sowie AD-Biomarker wie Amyloid, Tau und Neurodegeneration beeinflussen. Dies sind wichtige Zusammenhänge, die es zu verstehen gilt und die zu individuellen Risikoprofilen führen können, die früher im Alterungsprozess beobachtet werden können, während Behandlungs- und Präventionsstrategien wirksam sein können.

Dieses Projekt wird die Rolle des cholinergen Systems bei der kognitiven Funktion bei Frauen nach der Menopause untersuchen. Wir untersuchen seit einigen Jahren die Wechselwirkung des Neurotransmitters Acetylcholin mit Hormonen nach der Menopause14-16. In diesen Studien mit intensiven Designs mit wiederholten Messungen, bei denen die Stichprobengrößen relativ klein waren, zeigten die Ergebnisse im Allgemeinen keinen Nutzen der Östrogentherapie allein für die Kognition bei normalen Frauen nach der Menopause. Wenn die Forscher jedoch eine vorübergehende Beeinträchtigung des cholinergen Systems herbeiführten, wurde die vorteilhafte Wirkung von Estradiol deutlich15, und dies war bei jüngeren postmenopausalen Frauen im Alter von 50 bis 60 Jahren im Vergleich zu älteren Frauen im Alter von 70 bis 80 Jahren deutlicher14. Darüber hinaus zeigten diese Studien eine signifikante Heterogenität der individuellen Reaktionen, wobei etwa 50 % der Frauen entweder kompensatorische oder beeinträchtigte Reaktionen zeigten, was auf individuelle Unterschiede im Risikoprofil hindeutet (siehe vorläufige Daten). Was noch nicht gezeigt wurde, ist, wie die Empfindlichkeit des cholinergen Systems gegenüber einer vorübergehenden Blockade mit den Symptomen der Menopause und bekannten AD-Biomarkern zusammenhängt, die mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von AD oder offener Demenz verbunden sind.

Die Forscher schlagen vor, dass cholinerge Antagonisten verwendet werden können, um die Auswirkungen der Menopause auf die kognitive Funktion aufzudecken. Eine verminderte kognitive Leistungsfähigkeit während einer vorübergehenden cholinergen Blockade „Läsion“ kann ein Indikator für die Anfälligkeit für die negativen Auswirkungen eines Hormonentzugs auf das Gehirn und das Risiko einer altersbedingten kognitiven Beeinträchtigung und/oder Demenz sein. Die hier vorgeschlagene Studie wird die erste sein, die die cholinerge Empfindlichkeit mit Biomarkern der Neurodegeneration und AD-Pathologie in Verbindung bringt. Insbesondere wird die Studie die Leistung des Arbeitsgedächtnisses und die Gehirnaktivierung während einer Herausforderung mit cholinergen Antagonisten im Vergleich zu Placebo untersuchen und untersuchen, wie mit der Menopause verbundene Faktoren wie Gonadensteroide, autonome Symptome, Stimmung und Schlaf sowie bekannte Biomarker im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit (z. Alter, subjektive kognitive Beschwerden, Hippocampus- und basales Vorderhirnvolumen, Beta-Amyloid und Tau-Last) werden kombiniert, um vorherzusagen, bei welchen Frauen während des cholinergen Provokationsverfahrens wahrscheinlich eine kognitive Beeinträchtigung auftritt.

Die Ergebnisse dieser Studie werden das Verständnis der auf Neurotransmittern basierenden Mechanismen fördern, die für kognitive Veränderungen nach der Menopause verantwortlich sind, und wie diese kognitive Dysfunktion im späteren Leben vorhersagen können. Nach einer Untersuchung der Neurobiologie, die der kognitiven Veränderung in den Wechseljahren zugrunde liegt, können zukünftige Studien Strategien entwickeln, um pathologische Prozesse abzumildern, die durch die menopausale Hormonveränderung verstärkt werden.