Saúde colinérgica após a menopausa (CHAMP) (CHAMP)

O cérebro é um alvo importante para os esteróides gonadais circulantes e é provável que a mudança nos níveis hormonais após a menopausa tenha implicações no funcionamento cognitivo. Uma série de estudos clínicos e pré-clínicos ligaram esteróides gonadais e cognição (por exemplo, 1,2) e foi levantada a hipótese de que a menopausa tem efeitos prejudiciais na cognição que estão além dos efeitos esperados do envelhecimento normal. Embora a menopausa resulte em senescência reprodutiva, a maioria dos sintomas da menopausa são neurológicos3. No entanto, as evidências de mudanças no funcionamento do cérebro após a menopausa são ambíguas. Alguns estudos descobriram que o desempenho cognitivo após a menopausa diminuiu em domínios como memória, atenção, resolução de problemas e habilidades motoras dos níveis pré-menopausa (por exemplo, 1,4,5). Cerca de 60% das mulheres relataram alterações indesejáveis ​​de memória na meia-idade6. Outros estudos não encontraram alterações na cognição após a menopausa (por exemplo, 7-9) e nem todas as mulheres experimentam efeitos negativos da menopausa na cognição10. No entanto, as mulheres têm um risco maior de demência em comparação aos homens11 e muitas hipóteses identificam as diferenças sexuais nos esteróides gonadais e a alteração hormonal na menopausa como relacionadas ao risco de doença de Alzheimer (DA) e/ou demência. O desafio em compreender o papel da perda de estrogênio no risco de DA é o longo intervalo entre as alterações hormonais na menopausa e as manifestações clínicas da DA. Assim, identificar como as alterações hormonais após a menopausa estão relacionadas ao risco de DA alterará o cálculo de risco para mulheres na pós-menopausa no futuro. Além disso, os processos neurobiológicos subjacentes à forma como a mudança no ambiente hormonal na menopausa influencia o funcionamento do cérebro, quais fatores são responsáveis ​​pelas diferenças individuais na cognição após a menopausa e quais sintomas relacionados à menopausa estão associados ao risco de demência não são bem compreendidos.

Um mecanismo considerado responsável pelas alterações cognitivas após a menopausa é o efeito da diminuição do estradiol no funcionamento dos sistemas de neurotransmissores que suportam a cognição. A importância da interação do sistema estrogênio-colinérgico para a cognição foi demonstrada em vários sistemas modelo, desde ratos12 até primatas não humanos13 e humanos14. Os pesquisadores demonstraram que a interação do estrogênio com o sistema colinérgico é importante para o funcionamento cognitivo em mulheres na pós-menopausa14-16. O que ainda não foi mostrado é como a mudança no funcionamento do sistema colinérgico como resultado da menopausa está relacionada aos sinais/sintomas da menopausa que influenciam a cognição, bem como os biomarcadores da DA, como amiloide, tau e neurodegeneração. Essas são relações importantes para entender e podem levar a perfis de risco individuais que podem ser observados mais cedo no processo de envelhecimento, enquanto as estratégias de tratamento e prevenção podem ser eficazes.

Este projeto investigará o papel do sistema colinérgico no funcionamento cognitivo em mulheres após a menopausa. Temos examinado a interação do neurotransmissor acetilcolina com hormônios após a menopausa por vários anos14-16. Nesses estudos com desenhos intensivos de medidas repetidas, onde os tamanhos das amostras eram relativamente pequenos, os achados geralmente não mostraram nenhum benefício da terapia de estrogênio isoladamente para a cognição em mulheres normais após a menopausa. No entanto, se os investigadores induziram uma deficiência temporária no sistema colinérgico, o efeito benéfico do estradiol tornou-se manifesto15 e isso foi mais proeminente em mulheres pós-menopáusicas mais jovens de 50 a 60 anos em comparação com mulheres mais velhas de 70 a 8.014 anos. Além disso, esses estudos mostraram heterogeneidade significativa de respostas individuais com cerca de 50% das mulheres apresentando respostas compensatórias ou prejudicadas, sugerindo diferenças individuais no perfil de risco (ver dados preliminares). O que ainda não foi demonstrado é como a sensibilidade do sistema colinérgico ao bloqueio temporário está relacionada aos sintomas da menopausa e aos biomarcadores conhecidos da DA que estão associados ao aumento do risco de desenvolvimento da DA ou demência franca.

Os investigadores propõem que drogas antagonistas colinérgicas podem ser usadas para expor os efeitos da menopausa no funcionamento cognitivo. O desempenho cognitivo diminuído durante uma "lesão" temporária de bloqueio colinérgico pode ser um indicador de suscetibilidade aos efeitos negativos da retirada do hormônio no cérebro e risco de comprometimento cognitivo relacionado à idade e/ou demência. O estudo aqui proposto será o primeiro a vincular a sensibilidade colinérgica a biomarcadores de neurodegeneração e patologia da DA. Especificamente, o estudo investigará o desempenho da memória de trabalho e a ativação cerebral durante um desafio com antagonista colinérgico em comparação com o placebo e examinará como os fatores associados à menopausa, como esteróides gonadais, sintomas autonômicos, humor e sono, bem como biomarcadores conhecidos associados à doença de Alzheimer (p. idade, queixas cognitivas subjetivas, hipocampo e volume do prosencéfalo basal, beta-amilóide e carga de tau) se combinam para prever quais mulheres têm probabilidade de apresentar comprometimento cognitivo durante o procedimento de provocação colinérgica.

Os resultados deste estudo irão aprofundar a compreensão dos mecanismos baseados em neurotransmissores responsáveis ​​pelas alterações cognitivas após a menopausa e como eles podem prever a disfunção cognitiva tardia. Após um exame da neurobiologia subjacente à alteração cognitiva na menopausa, estudos futuros podem desenvolver estratégias para mitigar processos patológicos que são intensificados pela alteração hormonal da menopausa.