Kolinerginen terveys vaihdevuosien jälkeen (CHAMP) (CHAMP)

Aivot ovat verenkierrossa olevien sukurauhasten steroidien pääkohde, ja vaihdevuosien jälkeiset hormonitasojen muutokset vaikuttavat todennäköisesti kognitiiviseen toimintaan. Useat kliiniset ja prekliiniset tutkimukset ovat yhdistäneet sukurauhasten steroideja ja kognitiota (esim. 1, 2), ja on oletettu, että vaihdevuodet vaikuttavat haitallisesti kognitioon, jotka ylittävät normaalin ikääntymisen odotetut vaikutukset. Vaikka vaihdevuodet johtavat lisääntymiskykyyn, useimmat vaihdevuosien oireet ovat neurologisia3. Todisteet aivojen toiminnan muutoksista vaihdevuosien jälkeen ovat kuitenkin epäselviä. Joissakin tutkimuksissa havaittiin, että vaihdevuosien jälkeinen kognitiivinen suorituskyky heikkeni sellaisilla aloilla kuin muisti, huomio, ongelmanratkaisu ja motoriset taidot premenopausaalisista tasoista (esim. 1, 4, 5). Jopa 60 % naisista ilmoitti ei-toivotuista muistimuutoksista iän puolivälissä6. Muissa tutkimuksissa ei ole löydetty muutoksia kognitiossa vaihdevuosien jälkeen (esim. 7-9), eivätkä kaikki naiset koe vaihdevuosien negatiivisia vaikutuksia kognitioon10. Naisilla on kuitenkin suurempi riski sairastua dementiaan kuin miehillä11, ja monien hypoteesien mukaan sukupuolirauhasten steroidien sukupuolierot ja vaihdevuosien hormonimuutos liittyvät Alzheimerin taudin (AD) ja/tai dementian riskiin. Haaste ymmärtää estrogeenihäviön roolia AD:n riskissä on pitkä viive vaihdevuosien hormonaalisten muutosten ja AD:n kliinisten ilmenemismuotojen välillä. Siten sen tunnistaminen, miten vaihdevuosien jälkeiset hormonimuutokset liittyvät AD-riskiin, muuttaa postmenopausaalisten naisten riskilaskentaa tulevaisuudessa. Lisäksi neurobiologisia prosesseja, jotka ovat taustalla, kuinka hormonaalisen ympäristön muutos vaihdevuosien aikana vaikuttaa aivojen toimintaan, mitkä tekijät ovat vastuussa yksilöllisistä eroista vaihdevuosien jälkeisessä kognitiossa ja mitkä vaihdevuosiin liittyvät oireet liittyvät dementiariskiin.

Eräs mekanismi, jonka oletetaan olevan vastuussa vaihdevuosien jälkeisistä kognitiivisista muutoksista, on vähentyneen estradiolin vaikutus kognitiota tukevien välittäjäainejärjestelmien toimintaan. Estrogeeni-kolinergisen järjestelmän vuorovaikutuksen merkitys kognitiolle on osoitettu useissa mallijärjestelmissä rotista12 kädellisiin13 ihmisiin14. Tutkijat ovat osoittaneet, että estrogeenin vuorovaikutus kolinergisen järjestelmän kanssa on tärkeä postmenopausaalisten naisten kognitiiviselle toiminnalle14-16. Mitä ei ole vielä osoitettu, on se, kuinka vaihdevuosien aiheuttama muutos kolinergisen järjestelmän toiminnassa liittyy vaihdevuosien merkkeihin/oireisiin, jotka vaikuttavat kognitioon sekä AD-biomarkkereihin, kuten amyloidiin, tau:hin ja neurodegeneraatioon. Nämä ovat tärkeitä yhteyksiä, jotka on ymmärrettävä ja voivat johtaa yksilöllisiin riskiprofiileihin, jotka voidaan havaita aikaisemmin ikääntymisprosessissa, kun taas hoito- ja ehkäisystrategiat voivat olla tehokkaita.

Tässä projektissa tutkitaan kolinergisen järjestelmän roolia naisten kognitiivisessa toiminnassa vaihdevuosien jälkeen. Olemme tutkineet välittäjäaineen asetyylikoliinin vuorovaikutusta hormonien kanssa vaihdevuosien jälkeen useiden vuosien ajan14-16. Näissä intensiivisiä toistuvia mittauksia koskevissa tutkimuksissa, joissa otoskoot olivat suhteellisen pieniä, löydökset eivät yleensä osoittaneet mitään hyötyä pelkästä estrogeenihoidosta kognition kannalta normaaleille naisille vaihdevuosien jälkeen. Jos tutkijat kuitenkin aiheuttivat tilapäisen heikentymisen kolinergisessa järjestelmässä, estradiolin edullinen vaikutus tuli ilmeiseksi15 ja tämä oli näkyvämpi nuoremmilla postmenopausaalisilla 50-60-vuotiailla naisilla verrattuna vanhempiin 70-8014-vuotiaisiin naisiin. Lisäksi nämä tutkimukset osoittivat yksilöllisten vasteiden merkittävää heterogeenisuutta, ja noin 50 %:lla naisista oli joko kompensoiva tai heikentynyt vaste, mikä viittaa yksilöllisiin eroihin riskiprofiilissa (katso alustavat tiedot). Mitä ei ole vielä osoitettu, on se, kuinka kolinergisen järjestelmän herkkyys tilapäiselle salpaukselle liittyy vaihdevuosien oireisiin ja tunnettuihin AD-biomarkkereihin, jotka liittyvät lisääntyneeseen AD-kehityksen tai avoimen dementian riskiin.

Tutkijat ehdottavat, että kolinergisiä antagonistilääkkeitä voidaan käyttää paljastamaan vaihdevuosien vaikutukset kognitiiviseen toimintaan. Kognitiivisen suorituskyvyn heikkeneminen tilapäisen kolinergisen eston "leesion" aikana voi olla osoitus alttiudesta hormonien vieroituksen negatiivisille vaikutuksille aivoissa ja ikääntymiseen liittyvän kognitiivisen heikentymisen ja/tai dementian riskistä. Tässä ehdotettu tutkimus on ensimmäinen, joka yhdistää kolinergisen herkkyyden neurodegeneraation ja AD-patologian biomarkkereihin. Erityisesti tutkimuksessa tutkitaan työmuistin suorituskykyä ja aivojen aktivaatiota kolinergisen antagonistihaasteen aikana lumelääkkeeseen verrattuna ja tutkitaan, miten vaihdevuosiin liittyvät tekijät, kuten sukupuolirauhasten steroidit, autonomiset oireet, mieliala ja uni, sekä tunnettuja Alzheimerin tautiin liittyviä biomarkkereita (esim. ikä, subjektiiviset kognitiiviset vaivat, aivoturso- ja tyvi-etuaivojen tilavuus, beeta-amyloidi ja tau-kuormitus) yhdessä ennustavat, ketkä naiset todennäköisesti kokevat kognitiivista heikkenemistä kolinergisen altistustoimenpiteen aikana.

Tämän tutkimuksen tulokset auttavat ymmärtämään välittäjäainepohjaisia ​​mekanismeja, jotka ovat vastuussa vaihdevuosien jälkeisistä kognitiivisista muutoksista ja kuinka ne voivat ennustaa myöhään iän kognitiivisia toimintahäiriöitä. Vaihdevuosien kognitiivisen muutoksen taustalla olevan neurobiologian tutkimuksen jälkeen tulevissa tutkimuksissa voidaan kehittää strategioita patologisten prosessien lieventämiseksi, joita vaihdevuosien hormonimuutos tehostaa.