Kolinerg sundhed efter overgangsalderen (CHAMP) (CHAMP)

Hjernen er et vigtigt mål for cirkulerende gonadale steroider, og ændringen i hormonniveauer efter overgangsalderen vil sandsynligvis have konsekvenser for kognitiv funktion. En række kliniske og prækliniske undersøgelser har forbundet gonadale steroider og kognition (f.eks. 1,2), og det er blevet antaget, at overgangsalderen har skadelige virkninger på kognition, som er ud over de forventede virkninger af normal aldring. Mens overgangsalderen resulterer i reproduktiv alderdom, er de fleste af symptomerne på overgangsalderen neurologiske3. Beviser for ændringer i hjernens funktion efter overgangsalderen er imidlertid tvetydige. Nogle undersøgelser viste, at kognitiv ydeevne efter overgangsalderen faldt i domæner som hukommelse, opmærksomhed, problemløsning og motoriske færdigheder fra præmenopausale niveauer (f.eks. 1,4,5). Så mange som 60 % af kvinderne rapporterede om uønskede hukommelsesændringer midt i livet6. Andre undersøgelser har ikke fundet ændringer i kognition efter overgangsalderen (f.eks. 7-9), og ikke alle kvinder oplever negative effekter af overgangsalderen på kognition10. Kvinder har dog en højere risiko for demens sammenlignet med mænd11, og mange hypoteser identificerer kønsforskellene i gonadale steroider og hormonændringen i overgangsalderen som relateret til risikoen for Alzheimers sygdom (AD) og/eller demens. Udfordringen med at forstå østrogentabets rolle på risikoen for AD er den lange forsinkelse mellem de hormonelle ændringer i overgangsalderen og de kliniske manifestationer af AD. At identificere, hvordan hormonændringerne efter overgangsalderen er relateret til AD-risikoen, vil således ændre risikoberegningen for postmenopausale kvinder i fremtiden. Derudover er de neurobiologiske processer, der ligger til grund for, hvordan ændringen i det hormonelle miljø ved overgangsalderen påvirker hjernens funktion, hvilke faktorer der er ansvarlige for individuelle forskelle i kognition efter overgangsalderen, og hvilke overgangsalderens-relaterede symptomer, der er forbundet med risiko for demens, ikke godt forstået.

En mekanisme, der antages at være ansvarlig for kognitive ændringer efter overgangsalderen, er effekten af ​​nedsat østradiol på funktionen af ​​neurotransmittersystemer, der understøtter kognition. Betydningen af ​​det østrogen-cholinerge systeminteraktion for kognition er blevet påvist på tværs af en række modelsystemer fra rotter12 til ikke-menneskelige primater13 til mennesker14. Forskerne har vist, at østrogens interaktion med det kolinerge system er vigtig for kognitiv funktion hos postmenopausale kvinder14-16. Hvad der endnu ikke har vist, er, hvordan ændringer i det kolinerge systemfunktion som følge af overgangsalderen er relateret til overgangsalderens tegn/symptomer, der påvirker kognition samt AD-biomarkører som amyloid, tau og neurodegeneration. Disse er vigtige forhold at forstå og kan føre til individuelle risikoprofiler, som kan observeres tidligere i ældningsprocessen, mens behandlings- og forebyggelsesstrategier kan være effektive.

Dette projekt vil undersøge det kolinerge systems rolle i kognitiv funktion hos kvinder efter overgangsalderen. Vi har undersøgt signalstoffet acetylcholins interaktion med hormoner efter overgangsalderen i en årrække14-16. I disse undersøgelser med intensive gentagne måldesigns, hvor stikprøvestørrelserne var relativt små, viste resultater generelt ingen fordele ved østrogenterapi alene for kognition hos normale kvinder efter overgangsalderen. Men hvis efterforskerne inducerede en midlertidig svækkelse af det kolinerge system, blev den gavnlige virkning af østradiol manifest15, og denne var mere fremtrædende hos yngre postmenopausale kvinder i alderen 50-60 sammenlignet med ældre kvinder i alderen 70-8014. Desuden viste disse undersøgelser signifikant heterogenitet af individuelle responser, hvor omkring 50 % af kvinderne viste enten kompenserende eller svækkede responser, hvilket tyder på individuelle forskelle i risikoprofil (se foreløbige data). Hvad der endnu ikke er påvist, er, hvordan følsomheden af ​​det kolinerge system over for midlertidig blokade er relateret til overgangsalderens symptomer og kendte AD-biomarkører, der er forbundet med øget risiko for AD-udvikling eller ærlig demens.

Forskerne foreslår, at kolinerge antagonister kan bruges til at afsløre virkningerne af overgangsalderen på kognitiv funktion. Nedsat kognitiv ydeevne under en midlertidig kolinerg blokade "læsion" kan være en indikator for modtagelighed over for de negative virkninger af hormonabstinenser på hjernen og risiko for aldersrelateret kognitiv svækkelse og/eller demens. Den her foreslåede undersøgelse vil være den første, der forbinder kolinerg følsomhed med biomarkører for neurodegeneration og AD-patologi. Specifikt vil undersøgelsen undersøge arbejdshukommelsens ydeevne og hjerneaktivering under en kolinerg antagonistudfordring sammenlignet med placebo og undersøge, hvordan faktorer forbundet med overgangsalderen som gonadale steroider, autonome symptomer, humør og søvn samt kendte biomarkører forbundet med Alzheimers sygdom (f.eks. alder, subjektive kognitive klager, hippocampus og basal forhjernevolumen, beta-amyloid og tau-belastning) kombineres for at forudsige, hvilke kvinder der sandsynligvis vil opleve kognitiv svækkelse under den kolinerge udfordringsprocedure.

Resultaterne fra denne undersøgelse vil fremme forståelsen af ​​de neurotransmitter-baserede mekanismer, der er ansvarlige for kognitive ændringer efter overgangsalderen, og hvordan disse kan forudsige kognitiv dysfunktion sent i livet. Efter en undersøgelse af den neurobiologi, der ligger til grund for den kognitive ændring i overgangsalderen, kan fremtidige studier udvikle strategier til at afbøde patologiske processer, der forstærkes af overgangsalderens hormonændring.