Cholinergní zdraví po menopauze (CHAMP) (CHAMP)

Mozek je hlavním cílem pro cirkulující gonadální steroidy a změna hormonálních hladin po menopauze bude mít pravděpodobně důsledky pro kognitivní funkce. Řada klinických a preklinických studií spojila gonadální steroidy a kognici (např. 1,2) a byla vyslovena hypotéza, že menopauza má škodlivé účinky na kognici, které přesahují očekávané účinky normálního stárnutí. Zatímco menopauza vede k reprodukčnímu stárnutí, většina symptomů menopauzy je neurologická3. Důkazy o změnách ve fungování mozku po menopauze jsou však nejednoznačné. Některé studie zjistily, že kognitivní výkon po menopauze poklesl v oblastech, jako je paměť, pozornost, řešení problémů a motorické dovednosti z premenopauzálních úrovní (např. 1,4,5). Až 60 % žen uvádělo nežádoucí změny paměti ve středním věku6. Jiné studie nezjistily změny v kognitivních funkcích po menopauze (např. 7-9) a ne všechny ženy pociťují negativní účinky menopauzy na kognitivní funkce10. Ženy však mají vyšší riziko demence ve srovnání s muži11 a mnoho hypotéz identifikuje rozdíly mezi pohlavími v gonadálních steroidech a hormonální změny v menopauze jako související s rizikem Alzheimerovy choroby (AD) a/nebo demence. Výzvou pro pochopení úlohy ztráty estrogenu na riziko AD je dlouhá prodleva mezi hormonálními změnami v menopauze a klinickými projevy AD. Identifikace toho, jak hormonální změny po menopauze souvisejí s rizikem AD, tedy v budoucnu změní počet rizik pro postmenopauzální ženy. Kromě toho nejsou dobře známy neurobiologické procesy, které jsou základem toho, jak změna hormonálního prostředí v menopauze ovlivňuje fungování mozku, jaké faktory jsou zodpovědné za individuální rozdíly v kognitivních funkcích po menopauze a jaké symptomy související s menopauzou jsou spojeny s rizikem demence.

Jedním z mechanismů, o nichž se předpokládá, že jsou odpovědné za kognitivní změny po menopauze, je účinek sníženého estradiolu na fungování neurotransmiterových systémů, které podporují kognici. Důležitost interakce estrogen-cholinergní systém pro kognici byla prokázána na řadě modelových systémů od potkanů12 přes subhumánní primáty13 až po člověka14. Výzkumníci prokázali, že interakce estrogenu s cholinergním systémem je důležitá pro kognitivní funkce u postmenopauzálních žen14-16. Co ještě nebylo ukázáno, je, jak změna ve fungování cholinergního systému v důsledku menopauzy souvisí s menopauzálními příznaky/symptomy, které ovlivňují kognici a také biomarkery AD, jako je amyloid, tau a neurodegenerace. To jsou důležité vztahy, které je třeba pochopit a mohou vést k individuálním rizikovým profilům, které lze pozorovat dříve v procesu stárnutí, zatímco léčebné a preventivní strategie mohou být účinné.

Tento projekt bude zkoumat roli cholinergního systému v kognitivních funkcích u žen po menopauze. Interakcí neurotransmiteru acetylcholinu s hormony po menopauze se zabýváme již řadu let14-16. V těchto studiích s intenzivním opakovaným měřením, kde byly velikosti vzorků relativně malé, nálezy obecně neprokázaly žádný přínos samotné estrogenové terapie pro kognici u normálních žen po menopauze. Pokud však výzkumníci vyvolali dočasné poškození cholinergního systému, projevil se příznivý účinek estradiolu15 a byl výraznější u mladších žen po menopauze ve věku 50-60 let ve srovnání se staršími ženami ve věku 70-8014. Kromě toho tyto studie ukázaly významnou heterogenitu individuálních odpovědí, přičemž zhruba 50 % žen vykazovalo buď kompenzační nebo zhoršené odpovědi, což naznačuje individuální rozdíly v rizikovém profilu (viz předběžné údaje). Dosud nebylo prokázáno, jak citlivost cholinergního systému na dočasnou blokádu souvisí s příznaky menopauzy a známými biomarkery AD, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje AD nebo otevřené demence.

Výzkumníci navrhují, že cholinergní antagonistické léky mohou být použity k odhalení účinků menopauzy na kognitivní funkce. Snížená kognitivní výkonnost během dočasné "léze" cholinergní blokády může být indikátorem náchylnosti k negativním účinkům vysazení hormonů na mozek a riziku kognitivní poruchy související s věkem a/nebo demence. Zde navržená studie bude první, která spojí cholinergní citlivost s biomarkery neurodegenerace a patologie AD. Konkrétně bude studie zkoumat výkonnost pracovní paměti a aktivaci mozku během provokace cholinergním antagonistou ve srovnání s placebem a zkoumat, jak faktory spojené s menopauzou, jako jsou gonadální steroidy, autonomní symptomy, nálada a spánek, stejně jako známé biomarkery spojené s Alzheimerovou chorobou (např. věk, subjektivní kognitivní potíže, objem hipokampu a bazálního předního mozku, beta amyloid a tau zátěž) společně předpovídají, které ženy pravděpodobně pociťují kognitivní poruchy během postupu cholinergní stimulace.

Výsledky této studie přispějí k pochopení mechanismů založených na neurotransmiterech odpovědných za kognitivní změny po menopauze a toho, jak mohou předpovídat kognitivní dysfunkci v pozdním věku. Po prozkoumání neurobiologie, která je základem kognitivních změn v menopauze, mohou budoucí studie vyvinout strategie ke zmírnění patologických procesů, které jsou zesíleny změnou hormonů v menopauze.