Salute colinergica dopo la menopausa (CHAMP) (CHAMP)

Il cervello è un obiettivo importante per la circolazione degli steroidi gonadici e il cambiamento dei livelli ormonali dopo la menopausa potrebbe avere implicazioni per il funzionamento cognitivo. Numerosi studi clinici e preclinici hanno collegato gli steroidi gonadici e la cognizione (ad esempio 1,2) ed è stato ipotizzato che la menopausa abbia effetti dannosi sulla cognizione che vanno oltre gli effetti previsti del normale invecchiamento. Mentre la menopausa porta alla senescenza riproduttiva, la maggior parte dei sintomi della menopausa sono neurologici3. Tuttavia, le prove di cambiamenti nel funzionamento del cervello dopo la menopausa sono equivoche. Alcuni studi hanno rilevato che le prestazioni cognitive dopo la menopausa sono diminuite in domini come la memoria, l'attenzione, la risoluzione dei problemi e le capacità motorie rispetto ai livelli pre-menopausa (ad es.1,4,5). Ben il 60% delle donne ha riportato alterazioni della memoria indesiderate a metà della vita6. Altri studi non hanno riscontrato cambiamenti nella cognizione dopo la menopausa (ad es.7-9) e non tutte le donne sperimentano effetti negativi della menopausa sulla cognizione10. Tuttavia, le donne hanno un rischio maggiore di demenza rispetto agli uomini11 e molte ipotesi identificano le differenze di sesso negli steroidi gonadici e il cambiamento ormonale in menopausa come correlati al rischio di malattia di Alzheimer (AD) e/o demenza. La sfida nella comprensione del ruolo della perdita di estrogeni sul rischio di AD è il lungo intervallo di tempo tra i cambiamenti ormonali in menopausa e le manifestazioni cliniche dell'AD. Pertanto, identificare in che modo i cambiamenti ormonali dopo la menopausa sono correlati al rischio di AD altererà il calcolo del rischio per le donne in postmenopausa in futuro. Inoltre, i processi neurobiologici alla base del modo in cui il cambiamento nell'ambiente ormonale in menopausa influenza il funzionamento del cervello, quali fattori sono responsabili delle differenze individuali nella cognizione dopo la menopausa e quali sintomi correlati alla menopausa sono associati al rischio di demenza non sono ben compresi.

Un meccanismo ipotizzato responsabile dei cambiamenti cognitivi dopo la menopausa è l'effetto della diminuzione dell'estradiolo sul funzionamento dei sistemi di neurotrasmettitori che supportano la cognizione. L'importanza dell'interazione del sistema estrogeno-colinergico per la cognizione è stata dimostrata in numerosi sistemi modello dai ratti12 ai primati non umani13 agli esseri umani14. I ricercatori hanno dimostrato che l'interazione degli estrogeni con il sistema colinergico è importante per il funzionamento cognitivo nelle donne in postmenopausa14-16. Ciò che non è stato ancora dimostrato è come il cambiamento nel funzionamento del sistema colinergico a seguito della menopausa sia correlato ai segni/sintomi della menopausa che influenzano la cognizione e i biomarcatori dell'AD come l'amiloide, la tau e la neurodegenerazione. Queste sono relazioni importanti da comprendere e possono portare a profili di rischio individuali che possono essere osservati prima nel processo di invecchiamento mentre le strategie di trattamento e prevenzione possono essere efficaci.

Questo progetto studierà il ruolo del sistema colinergico nel funzionamento cognitivo nelle donne dopo la menopausa. Da diversi anni esaminiamo l'interazione del neurotrasmettitore acetilcolina con gli ormoni dopo la menopausa14-16. In questi studi con disegni intensivi a misure ripetute in cui le dimensioni del campione erano relativamente piccole, i risultati generalmente non hanno mostrato alcun beneficio della sola terapia con estrogeni per la cognizione nelle donne normali dopo la menopausa. Tuttavia, se i ricercatori hanno indotto una temporanea compromissione del sistema colinergico, l'effetto benefico dell'estradiolo si è manifestato15 e questo era più evidente nelle donne in postmenopausa più giovani di età compresa tra 50 e 60 anni rispetto alle donne anziane di età compresa tra 70 e 80 anni14. Inoltre, questi studi hanno mostrato una significativa eterogeneità delle risposte individuali con circa il 50% delle donne che mostra risposte compensatorie o compromesse, suggerendo differenze individuali nel profilo di rischio (vedi dati preliminari). Ciò che non è stato ancora dimostrato è come la sensibilità del sistema colinergico al blocco temporaneo sia correlata ai sintomi della menopausa e ai noti biomarcatori di AD che sono associati ad un aumentato rischio di sviluppo di AD o demenza franca.

I ricercatori propongono che i farmaci antagonisti colinergici possano essere utilizzati per esporre gli effetti della menopausa sul funzionamento cognitivo. La diminuzione delle prestazioni cognitive durante una "lesione" da blocco colinergico temporaneo può essere un indicatore di suscettibilità agli effetti negativi dell'astinenza ormonale sul cervello e rischio di deterioramento cognitivo correlato all'età e/o demenza. Lo studio qui proposto sarà il primo a collegare la sensibilità colinergica ai biomarcatori della neurodegenerazione e della patologia AD. In particolare, lo studio esaminerà le prestazioni della memoria di lavoro e l'attivazione cerebrale durante una sfida con un antagonista colinergico rispetto al placebo ed esaminerà come i fattori associati alla menopausa come gli steroidi gonadici, i sintomi autonomici, l'umore e il sonno, nonché i biomarcatori noti associati alla malattia di Alzheimer (ad es. età, disturbi cognitivi soggettivi, volume dell'ippocampo e del prosencefalo basale, beta amiloide e carico di tau) si combinano per prevedere quali donne potrebbero sperimentare un deterioramento cognitivo durante la procedura di sfida colinergica.

I risultati di questo studio favoriranno la comprensione dei meccanismi basati sui neurotrasmettitori responsabili dei cambiamenti cognitivi dopo la menopausa e di come questi possano prevedere la disfunzione cognitiva in tarda età. Dopo un esame della neurobiologia alla base del cambiamento cognitivo in menopausa, studi futuri possono sviluppare strategie per mitigare i processi patologici che sono potenziati dal cambiamento ormonale della menopausa.