Salud colinérgica después de la menopausia (CHAMP) (CHAMP)

El cerebro es un objetivo importante para los esteroides gonadales circulantes y es probable que el cambio en los niveles hormonales después de la menopausia tenga implicaciones para el funcionamiento cognitivo. Varios estudios clínicos y preclínicos han relacionado los esteroides gonadales y la cognición (p. ej., 1,2) y se ha formulado la hipótesis de que la menopausia tiene efectos perjudiciales sobre la cognición que superan los efectos esperados del envejecimiento normal. Si bien la menopausia da como resultado la senescencia reproductiva, la mayoría de los síntomas de la menopausia son neurológicos3. Sin embargo, la evidencia de cambios en el funcionamiento del cerebro después de la menopausia es equívoca. Algunos estudios encontraron que el rendimiento cognitivo después de la menopausia disminuyó en dominios como la memoria, la atención, la resolución de problemas y las habilidades motoras desde los niveles anteriores a la menopausia (p. ej., 1,4,5). Hasta el 60% de las mujeres reportaron cambios de memoria indeseables en la mediana edad6. Otros estudios no han encontrado cambios en la cognición después de la menopausia (por ejemplo, 7-9) y no todas las mujeres experimentan efectos negativos de la menopausia en la cognición10. Sin embargo, las mujeres tienen un mayor riesgo de demencia en comparación con los hombres11 y muchas hipótesis identifican las diferencias de sexo en los esteroides gonadales y el cambio hormonal en la menopausia en relación con el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA) y/o demencia. El desafío para comprender el papel de la pérdida de estrógeno en el riesgo de EA es el largo lapso de tiempo entre los cambios hormonales en la menopausia y las manifestaciones clínicas de la EA. Por lo tanto, identificar cómo los cambios hormonales después de la menopausia se relacionan con el riesgo de AD alterará el cálculo del riesgo para las mujeres posmenopáusicas en el futuro. Además, los procesos neurobiológicos subyacentes a cómo el cambio en el entorno hormonal en la menopausia influye en el funcionamiento del cerebro, qué factores son responsables de las diferencias individuales en la cognición después de la menopausia y qué síntomas relacionados con la menopausia están asociados con el riesgo de demencia no se conocen bien.

Un mecanismo hipotético responsable de los cambios cognitivos posteriores a la menopausia es el efecto de la disminución del estradiol en el funcionamiento de los sistemas de neurotransmisores que respaldan la cognición. La importancia de la interacción estrógeno-sistema colinérgico para la cognición se ha demostrado en varios sistemas modelo, desde ratas12 hasta primates no humanos13 y humanos14. Los investigadores han demostrado que la interacción de los estrógenos con el sistema colinérgico es importante para el funcionamiento cognitivo de las mujeres posmenopáusicas14-16. Lo que aún no se ha demostrado es cómo el cambio en el funcionamiento del sistema colinérgico como resultado de la menopausia se relaciona con los signos/síntomas de la menopausia que influyen en la cognición, así como con los biomarcadores de la EA como amiloide, tau y neurodegeneración. Estas son relaciones importantes para comprender y pueden conducir a perfiles de riesgo individuales que se pueden observar antes en el proceso de envejecimiento, mientras que las estrategias de tratamiento y prevención pueden ser efectivas.

Este proyecto investigará el papel del sistema colinérgico en el funcionamiento cognitivo de las mujeres después de la menopausia. Hemos estado examinando la interacción del neurotransmisor acetilcolina con las hormonas después de la menopausia durante varios años14-16. En estos estudios con diseños intensivos de medidas repetidas donde los tamaños de muestra eran relativamente pequeños, los hallazgos generalmente no mostraron ningún beneficio de la terapia de estrógeno solo para la cognición en mujeres normales posmenopáusicas. Sin embargo, si los investigadores inducían un deterioro temporal en el sistema colinérgico, el efecto beneficioso del estradiol se hacía manifiesto15 y era más prominente en mujeres posmenopáusicas más jóvenes de 50 a 60 años en comparación con mujeres mayores de 70 a 80 años14. Además, estos estudios mostraron una heterogeneidad significativa de las respuestas individuales con aproximadamente el 50 % de las mujeres mostrando respuestas compensatorias o alteradas, lo que sugiere diferencias individuales en el perfil de riesgo (ver datos preliminares). Lo que aún no se ha demostrado es cómo la sensibilidad del sistema colinérgico al bloqueo temporal se relaciona con los síntomas de la menopausia y los biomarcadores de EA conocidos que están asociados con un mayor riesgo de desarrollar EA o demencia franca.

Los investigadores proponen que se pueden usar fármacos antagonistas colinérgicos para exponer los efectos de la menopausia en el funcionamiento cognitivo. La disminución del rendimiento cognitivo durante una "lesión" de bloqueo colinérgico temporal puede ser un indicador de la susceptibilidad a los efectos negativos de la abstinencia hormonal en el cerebro y el riesgo de deterioro cognitivo relacionado con la edad y/o demencia. El estudio propuesto aquí será el primero en vincular la sensibilidad colinérgica con biomarcadores de neurodegeneración y patología de EA. Específicamente, el estudio investigará el rendimiento de la memoria de trabajo y la activación cerebral durante un desafío con un antagonista colinérgico en comparación con un placebo y examinará cómo los factores asociados con la menopausia, como los esteroides gonadales, los síntomas autonómicos, el estado de ánimo y el sueño, así como los biomarcadores conocidos asociados con la enfermedad de Alzheimer (p. edad, quejas cognitivas subjetivas, volumen del cerebro anterior basal y del hipocampo, beta amiloide y carga de tau) se combinan para predecir qué mujeres es probable que experimenten deterioro cognitivo durante el procedimiento de provocación colinérgica.

Los resultados de este estudio mejorarán la comprensión de los mecanismos basados ​​en neurotransmisores responsables de los cambios cognitivos después de la menopausia y cómo estos pueden predecir la disfunción cognitiva en la vejez. Después de un examen de la neurobiología subyacente al cambio cognitivo en la menopausia, los estudios futuros pueden desarrollar estrategias para mitigar los procesos patológicos que son potenciados por el cambio hormonal menopáusico.