Cholinerge gezondheid na de menopauze (CHAMP) (CHAMP)

De hersenen zijn een belangrijk doelwit voor circulerende gonadale steroïden en de verandering in hormoonspiegels na de menopauze heeft waarschijnlijk gevolgen voor het cognitief functioneren. Een aantal klinische en preklinische studies hebben gonadale steroïden en cognitie in verband gebracht (bijv. 1,2) en de hypothese is dat de menopauze nadelige effecten op de cognitie heeft die verder gaan dan de verwachte effecten van normale veroudering. Hoewel de menopauze resulteert in reproductieve senescentie, zijn de meeste symptomen van de menopauze neurologisch3. Het bewijs voor veranderingen in het functioneren van de hersenen na de menopauze is echter twijfelachtig. Sommige onderzoeken toonden aan dat cognitieve prestaties na de menopauze afnamen in domeinen zoals geheugen, aandacht, probleemoplossing en motorische vaardigheden vanaf pre-menopauzale niveaus (bijv. 1,4,5). Maar liefst 60% van de vrouwen rapporteerde ongewenste geheugenveranderingen op middelbare leeftijd6. Andere studies hebben geen veranderingen in cognitie gevonden na de menopauze (bijv. 7-9) en niet alle vrouwen ervaren negatieve effecten van de menopauze op de cognitie10. Vrouwen hebben echter een hoger risico op dementie in vergelijking met mannen11 en veel hypothesen identificeren de sekseverschillen in gonadale steroïden en de hormoonverandering tijdens de menopauze in verband met het risico op de ziekte van Alzheimer (AD) en/of dementie. De uitdaging bij het begrijpen van de rol van oestrogeenverlies op het risico op AD is de lange vertraging tussen de hormonale veranderingen tijdens de menopauze en de klinische manifestaties van AD. Dus, het identificeren van hoe de hormoonveranderingen na de menopauze gerelateerd zijn aan het AD-risico, zal de risicoberekening voor postmenopauzale vrouwen in de toekomst veranderen. Bovendien zijn de neurobiologische processen die ten grondslag liggen aan hoe de verandering in de hormonale omgeving tijdens de menopauze het functioneren van de hersenen beïnvloedt, welke factoren verantwoordelijk zijn voor individuele verschillen in cognitie na de menopauze en welke menopauze-gerelateerde symptomen geassocieerd zijn met het risico op dementie, niet goed begrepen.

Een mechanisme waarvan verondersteld wordt dat het verantwoordelijk is voor cognitieve veranderingen na de menopauze, is het effect van verlaagd oestradiol op het functioneren van neurotransmittersystemen die cognitie ondersteunen. Het belang van de oestrogeen-cholinerge systeeminteractie voor cognitie is aangetoond in een aantal modelsystemen van ratten12 tot niet-menselijke primaten13 tot mensen14. De onderzoekers hebben aangetoond dat de interactie van oestrogeen met het cholinerge systeem belangrijk is voor cognitief functioneren bij postmenopauzale vrouwen14-16. Wat nog niet is aangetoond, is hoe verandering in het functioneren van het cholinerge systeem als gevolg van de menopauze verband houdt met tekenen/symptomen van de menopauze die de cognitie beïnvloeden, evenals met AD-biomarkers zoals amyloïde, tau en neurodegeneratie. Dit zijn belangrijke relaties om te begrijpen en kunnen leiden tot individuele risicoprofielen die eerder in het verouderingsproces kunnen worden waargenomen, terwijl behandelings- en preventiestrategieën effectief kunnen zijn.

Dit project zal de rol van het cholinerge systeem in cognitief functioneren bij vrouwen na de menopauze onderzoeken. We onderzoeken al een aantal jaren de interactie van de neurotransmitter acetylcholine met hormonen na de menopauze14-16. In deze onderzoeken met ontwerpen met intensieve herhaalde metingen waarbij de steekproefomvang relatief klein was, toonden de bevindingen over het algemeen geen voordeel van alleen oestrogeentherapie voor de cognitie bij normale vrouwen na de menopauze. Als de onderzoekers echter een tijdelijke stoornis in het cholinerge systeem veroorzaakten, werd het gunstige effect van oestradiol duidelijk15 en dit was meer uitgesproken bij jongere postmenopauzale vrouwen van 50-60 jaar in vergelijking met oudere vrouwen van 70-8014. Bovendien toonden deze onderzoeken een significante heterogeniteit van individuele reacties, waarbij ongeveer 50% van de vrouwen een compenserende of verminderde respons vertoonde, wat duidt op individuele verschillen in risicoprofiel (zie voorlopige gegevens). Wat nog niet is aangetoond, is hoe de gevoeligheid van het cholinerge systeem voor tijdelijke blokkade verband houdt met menopauzesymptomen en bekende AD-biomarkers die verband houden met een verhoogd risico op AD-ontwikkeling of openlijke dementie.

De onderzoekers stellen voor dat cholinerge antagonistische geneesmiddelen kunnen worden gebruikt om de effecten van de menopauze op het cognitief functioneren bloot te leggen. Verminderde cognitieve prestaties tijdens een tijdelijke cholinerge blokkade "laesie" kan een indicator zijn van gevoeligheid voor de negatieve effecten van hormoonontwenning op de hersenen en het risico op leeftijdsgebonden cognitieve stoornissen en/of dementie. De hier voorgestelde studie zal de eerste zijn die cholinerge gevoeligheid koppelt aan biomarkers van neurodegeneratie en AD-pathologie. In het bijzonder zal de studie de werkgeheugenprestaties en hersenactivatie tijdens een cholinerge antagonist-uitdaging onderzoeken in vergelijking met placebo en onderzoeken hoe factoren geassocieerd met de menopauze zoals gonadale steroïden, autonome symptomen, stemming en slaap, evenals bekende biomarkers geassocieerd met de ziekte van Alzheimer (bijv. leeftijd, subjectieve cognitieve klachten, volume van de hippocampus en basale voorhersenen, bèta-amyloïde en tau-belasting) combineren om te voorspellen welke vrouwen waarschijnlijk cognitieve stoornissen zullen ervaren tijdens de cholinerge provocatieprocedure.

De resultaten van deze studie zullen het begrip bevorderen van de op neurotransmitters gebaseerde mechanismen die verantwoordelijk zijn voor cognitieve veranderingen na de menopauze en hoe deze cognitieve disfunctie op latere leeftijd kunnen voorspellen. Na een onderzoek van de neurobiologie die ten grondslag ligt aan de cognitieve verandering tijdens de menopauze, kunnen toekomstige studies strategieën ontwikkelen om pathologische processen te verminderen die worden versterkt door de hormoonverandering in de menopauze.