Холинергическое здоровье после менопаузы (CHAMP) (CHAMP)

Мозг является основной мишенью для циркулирующих гонадных стероидов, и изменение уровня гормонов после менопаузы, вероятно, будет иметь последствия для когнитивных функций. Ряд клинических и доклинических исследований связывают гонадные стероиды и когнитивные функции (например, 1, 2), и было высказано предположение, что менопауза оказывает вредное воздействие на когнитивные функции, превышающее ожидаемые эффекты нормального старения. В то время как менопауза приводит к репродуктивному старению, большинство симптомов менопаузы являются неврологическими3. Однако доказательства изменений в функционировании мозга после менопаузы неоднозначны. Некоторые исследования показали, что когнитивные способности после менопаузы снижаются в таких областях, как память, внимание, решение проблем и двигательные навыки, по сравнению с уровнями до менопаузы (например, 1, 4, 5). Целых 60% женщин сообщили о нежелательных изменениях памяти в среднем возрасте6. Другие исследования не обнаружили изменений в когнитивных функциях после менопаузы (например, 7-9), и не все женщины испытывают негативное влияние менопаузы на когнитивные функции10. Тем не менее, женщины имеют более высокий риск развития деменции по сравнению с мужчинами11, и многие гипотезы определяют половые различия в гонадных стероидах и гормональных изменениях в менопаузе как связанные с риском болезни Альцгеймера (БА) и/или деменции. Проблема в понимании роли потери эстрогена в риске атопического дерматита заключается в длительном лаге между гормональными изменениями в менопаузе и клиническими проявлениями атопического дерматита. Таким образом, определение того, как гормональные изменения после менопаузы связаны с риском атопического дерматита, изменит расчет риска для женщин в постменопаузе в будущем. Кроме того, недостаточно хорошо изучены нейробиологические процессы, лежащие в основе того, как изменение гормональной среды при менопаузе влияет на функционирование мозга, какие факторы ответственны за индивидуальные различия в познании после менопаузы и какие симптомы, связанные с менопаузой, связаны с риском развития деменции.

Предполагается, что одним из механизмов, отвечающих за когнитивные изменения после менопаузы, является влияние снижения уровня эстрадиола на функционирование систем нейротрансмиттеров, поддерживающих когнитивные функции. Важность взаимодействия эстроген-холинергической системы для познания была продемонстрирована на ряде модельных систем от крыс12 до нечеловеческих приматов13 и человека14. Исследователи показали, что взаимодействие эстрогена с холинергической системой важно для когнитивных функций у женщин в постменопаузе14-16. Что еще не показано, так это то, как изменение функционирования холинергической системы в результате менопаузы связано с менопаузальными признаками/симптомами, влияющими на когнитивные функции, а также с биомаркерами БА, такими как амилоид, тау и нейродегенерация. Это важные отношения, которые необходимо понять, и они могут привести к индивидуальным профилям риска, которые можно наблюдать на более ранних этапах процесса старения, в то время как стратегии лечения и профилактики могут быть эффективными.

Этот проект исследует роль холинергической системы в когнитивном функционировании у женщин после менопаузы. Мы изучали взаимодействие нейротрансмиттера ацетилхолина с гормонами после наступления менопаузы в течение ряда лет14-16. В этих исследованиях с интенсивным дизайном повторных измерений, где размеры выборки были относительно небольшими, результаты, как правило, не показали пользы от терапии только эстрогенами для когнитивных функций у нормальных женщин в постменопаузе. Однако, если исследователи вызывали временное нарушение в холинергической системе, положительный эффект эстрадиола проявлялся15 и был более выражен у более молодых женщин в постменопаузе в возрасте 50-60 лет по сравнению с женщинами более старшего возраста в возрасте 70-80 лет14. Кроме того, эти исследования показали значительную неоднородность индивидуальных ответов: примерно у 50% женщин наблюдались либо компенсаторные, либо нарушенные ответы, что свидетельствует об индивидуальных различиях в профиле риска (см. предварительные данные). Что еще не продемонстрировано, так это то, как чувствительность холинергической системы к временной блокаде связана с симптомами менопаузы и известными биомаркерами атопического дерматита, которые связаны с повышенным риском развития атопического дерматита или выраженной деменции.

Исследователи предлагают использовать холинергические антагонисты для выявления влияния менопаузы на когнитивные функции. Снижение когнитивных функций во время временного «поражения» холинергической блокады может быть показателем восприимчивости к негативным эффектам отмены гормонов на головной мозг и риском возрастных когнитивных нарушений и/или деменции. Предлагаемое здесь исследование будет первым, которое свяжет холинергическую чувствительность с биомаркерами нейродегенерации и патологии БА. В частности, в исследовании будут изучаться характеристики рабочей памяти и активация мозга во время приема холинергических антагонистов по сравнению с плацебо, а также изучаться влияние факторов, связанных с менопаузой, таких как гонадные стероиды, вегетативные симптомы, настроение и сон, а также известных биомаркеров, связанных с болезнью Альцгеймера (например, возраст, субъективные когнитивные жалобы, объем гиппокампа и базального объема переднего мозга, бета-амилоид и тау-нагрузка) позволяют предсказать, какие женщины могут испытывать когнитивные нарушения во время процедуры холинергической провокации.

Результаты этого исследования будут способствовать пониманию механизмов, основанных на нейротрансмиттерах, ответственных за когнитивные изменения после менопаузы, и того, как они могут предсказать когнитивную дисфункцию в пожилом возрасте. После изучения нейробиологии, лежащей в основе когнитивных изменений при менопаузе, будущие исследования могут разработать стратегии для смягчения патологических процессов, которые усиливаются гормональными изменениями в менопаузе.