Santé cholinergique après la ménopause (CHAMP) (CHAMP)

Le cerveau est une cible majeure pour les stéroïdes gonadiques circulants et le changement des niveaux d'hormones après la ménopause est susceptible d'avoir des implications sur le fonctionnement cognitif. Un certain nombre d'études cliniques et précliniques ont établi un lien entre les stéroïdes gonadiques et la cognition (par exemple1,2) et il a été émis l'hypothèse que la ménopause a des effets néfastes sur la cognition qui vont au-delà des effets attendus du vieillissement normal. Alors que la ménopause entraîne une sénescence reproductive, la plupart des symptômes de la ménopause sont neurologiques3. Cependant, les preuves de changements dans le fonctionnement du cerveau après la ménopause sont équivoques. Certaines études ont montré que les performances cognitives après la ménopause diminuaient dans des domaines tels que la mémoire, l'attention, la résolution de problèmes et les habiletés motrices par rapport aux niveaux pré-ménopausiques (par exemple1,4,5). Jusqu'à 60 % des femmes ont signalé des changements de mémoire indésirables au milieu de leur vie6. D'autres études n'ont pas trouvé de changements dans la cognition après la ménopause (par exemple 7-9) et toutes les femmes ne ressentent pas les effets négatifs de la ménopause sur la cognition10. Cependant, les femmes ont un risque plus élevé de démence que les hommes11 et de nombreuses hypothèses identifient les différences entre les sexes dans les stéroïdes gonadiques et le changement hormonal à la ménopause comme étant liés au risque de maladie d'Alzheimer (MA) et/ou de démence. Le défi pour comprendre le rôle de la perte d'œstrogène sur le risque de MA est le long décalage entre les changements hormonaux à la ménopause et les manifestations cliniques de la MA. Ainsi, l'identification de la relation entre les changements hormonaux après la ménopause et le risque de MA modifiera le calcul du risque pour les femmes ménopausées à l'avenir. De plus, les processus neurobiologiques sous-jacents à la façon dont le changement de l'environnement hormonal à la ménopause influence le fonctionnement du cerveau, les facteurs responsables des différences individuelles de cognition après la ménopause et les symptômes liés à la ménopause associés au risque de démence ne sont pas bien compris.

Un mécanisme supposé être responsable des changements cognitifs après la ménopause est l'effet de la diminution de l'estradiol sur le fonctionnement des systèmes de neurotransmetteurs qui soutiennent la cognition. L'importance de l'interaction oestrogène-système cholinergique pour la cognition a été démontrée dans un certain nombre de systèmes modèles allant des rats12 aux primates non humains13 aux humains14. Les chercheurs ont montré que l'interaction des œstrogènes avec le système cholinergique est importante pour le fonctionnement cognitif des femmes ménopausées14-16. Ce qui n'a pas encore été montré, c'est comment le changement dans le fonctionnement du système cholinergique à la suite de la ménopause est lié aux signes/symptômes de la ménopause qui influencent la cognition ainsi qu'aux biomarqueurs de la MA comme l'amyloïde, le tau et la neurodégénérescence. Ces relations sont importantes à comprendre et peuvent conduire à des profils de risque individuels qui peuvent être observés plus tôt dans le processus de vieillissement alors que les stratégies de traitement et de prévention peuvent être efficaces.

Ce projet étudiera le rôle du système cholinergique dans le fonctionnement cognitif chez les femmes après la ménopause. Nous examinons l'interaction du neurotransmetteur acétylcholine avec les hormones après la ménopause depuis un certain nombre d'années14-16. Dans ces études avec des plans intensifs de mesures répétées où les tailles d'échantillon étaient relativement petites, les résultats n'ont généralement montré aucun avantage de l'œstrogénothérapie seule pour la cognition chez les femmes normales après la ménopause. Cependant, si les chercheurs induisaient une altération temporaire du système cholinergique, l'effet bénéfique de l'estradiol devenait manifeste15 et celui-ci était plus important chez les jeunes femmes ménopausées âgées de 50 à 60 ans que chez les femmes âgées de 70 à 80 ans14. De plus, ces études ont montré une hétérogénéité significative des réponses individuelles avec environ 50 % des femmes montrant des réponses compensatoires ou altérées suggérant des différences individuelles dans le profil de risque (voir les données préliminaires). Ce qui n'a pas encore été démontré, c'est comment la sensibilité du système cholinergique au blocage temporaire est liée aux symptômes de la ménopause et aux biomarqueurs connus de la maladie d'Alzheimer qui sont associés à un risque accru de développement de la maladie d'Alzheimer ou de démence franche.

Les chercheurs proposent que les médicaments antagonistes cholinergiques puissent être utilisés pour exposer les effets de la ménopause sur le fonctionnement cognitif. Une diminution des performances cognitives au cours d'une « lésion » de blocage cholinergique temporaire peut être un indicateur de la sensibilité aux effets négatifs du sevrage hormonal sur le cerveau et du risque de troubles cognitifs liés à l'âge et/ou de démence. L'étude proposée ici sera la première à établir un lien entre la sensibilité cholinergique et les biomarqueurs de la neurodégénérescence et de la pathologie de la MA. Plus précisément, l'étude examinera les performances de la mémoire de travail et l'activation du cerveau lors d'un défi avec un antagoniste cholinergique par rapport à un placebo et examinera comment les facteurs associés à la ménopause comme les stéroïdes gonadiques, les symptômes autonomes, l'humeur et le sommeil ainsi que les biomarqueurs connus associés à la maladie d'Alzheimer (par ex. l'âge, les plaintes cognitives subjectives, le volume du cerveau antérieur de l'hippocampe et de la base, la bêta-amyloïde et la charge tau) se combinent pour prédire quelles femmes sont susceptibles d'éprouver des troubles cognitifs au cours de la procédure de provocation cholinergique.

Les résultats de cette étude permettront de mieux comprendre les mécanismes basés sur les neurotransmetteurs responsables des changements cognitifs après la ménopause et comment ceux-ci peuvent prédire le dysfonctionnement cognitif en fin de vie. Après un examen de la neurobiologie sous-jacente au changement cognitif à la ménopause, de futures études peuvent développer des stratégies pour atténuer les processus pathologiques qui sont renforcés par le changement hormonal de la ménopause.