Kolinerg helse etter overgangsalder (CHAMP) (CHAMP)

Hjernen er et hovedmål for sirkulerende gonadale steroider, og endringen i hormonnivået etter overgangsalderen vil sannsynligvis ha implikasjoner for kognitiv funksjon. En rekke kliniske og prekliniske studier har koblet gonadale steroider og kognisjon (f.eks. 1,2), og det har vært antatt at overgangsalder har skadelige effekter på kognisjon som er utover de forventede effektene av normal aldring. Mens overgangsalder resulterer i reproduktiv alderdom, er de fleste symptomene på overgangsalder nevrologiske3. Bevis for endringer i hjernens funksjon etter overgangsalder er imidlertid tvetydige. Noen studier fant at kognitiv ytelse etter overgangsalder ble redusert i områder som hukommelse, oppmerksomhet, problemløsning og motoriske ferdigheter fra pre-menopausale nivåer (f.eks. 1,4,5). Så mange som 60 % av kvinnene rapporterte om uønskede hukommelsesendringer midt i livet6. Andre studier har ikke funnet endringer i kognisjon etter overgangsalderen (f.eks. 7-9) og ikke alle kvinner opplever negative effekter av overgangsalderen på kognisjon10. Kvinner har imidlertid en høyere risiko for demens sammenlignet med menn11, og mange hypoteser identifiserer kjønnsforskjellene i gonadale steroider og hormonforandringen ved overgangsalder som relatert til risiko for Alzheimers sykdom (AD) og/eller demens. Utfordringen med å forstå hvilken rolle østrogentapet spiller for risikoen for AD er den lange ettersleptiden mellom hormonelle endringer i overgangsalderen og de kliniske manifestasjonene av AD. Å identifisere hvordan hormonendringer etter overgangsalderen er relatert til AD-risiko vil derfor endre risikoberegningen for postmenopausale kvinner i fremtiden. I tillegg er de nevrobiologiske prosessene som ligger til grunn for hvordan endringen i det hormonelle miljøet ved overgangsalder påvirker hjernens funksjon, hvilke faktorer som er ansvarlige for individuelle forskjeller i kognisjon etter overgangsalderen, og hvilke overgangsalderrelaterte symptomer som er assosiert med risiko for demens, ikke godt forstått.

En mekanisme som antas å være ansvarlig for kognitive endringer etter menopause er effekten av redusert østradiol på funksjonen til nevrotransmittersystemer som støtter kognisjon. Betydningen av det østrogen-kolinerge systemets interaksjon for kognisjon har blitt demonstrert på tvers av en rekke modellsystemer fra rotter12 til ikke-menneskelige primater13 til mennesker14. Etterforskerne har vist at østrogens interaksjon med det kolinerge systemet er viktig for kognitiv funksjon hos postmenopausale kvinner14-16. Det som ennå ikke har vist er hvordan endring i det kolinerge systemets funksjon som følge av overgangsalder er relatert til overgangsaldertegn/symptomer som påvirker kognisjon, så vel som AD-biomarkører som amyloid, tau og nevrodegenerasjon. Dette er viktige forhold å forstå og kan føre til individuelle risikoprofiler som kan observeres tidligere i aldringsprosessen mens behandlings- og forebyggingsstrategier kan være effektive.

Dette prosjektet vil undersøke rollen til det kolinerge systemet i kognitiv funksjon hos kvinner etter overgangsalderen. Vi har undersøkt samspillet mellom nevrotransmitteren acetylkolin og hormoner etter overgangsalderen i en årrekke14-16. I disse studiene med intensive gjentatte tiltaksdesign hvor prøvestørrelsene var relativt små, viste funn generelt ingen fordel med østrogenterapi alene for kognisjon hos normale kvinner etter overgangsalderen. Men hvis etterforskerne induserte en midlertidig svekkelse i det kolinerge systemet, ble den gunstige effekten av østradiol manifest15 og dette var mer fremtredende hos yngre postmenopausale kvinner i alderen 50-60 sammenlignet med eldre kvinner i alderen 70-8014. Videre viste disse studiene signifikant heterogenitet av individuelle responser med omtrent 50 % av kvinnene som viste enten kompenserende eller svekket respons som tyder på individuelle forskjeller i risikoprofil (se foreløpige data). Det som ennå ikke har vist er hvordan følsomheten til det kolinerge systemet for midlertidig blokade er relatert til overgangsaldersymptomer og kjente AD-biomarkører som er assosiert med økt risiko for AD-utvikling eller ærlig demens.

Etterforskerne foreslår at kolinerge antagonistmedisiner kan brukes til å avsløre effekten av overgangsalder på kognitiv funksjon. Redusert kognitiv ytelse under en midlertidig kolinerg blokade "lesjon" kan være en indikator på mottakelighet for de negative effektene av hormonabstinenser på hjernen og risiko for aldersrelatert kognitiv svikt og/eller demens. Studien som foreslås her vil være den første som kobler kolinerg følsomhet til biomarkører for nevrodegenerasjon og AD-patologi. Spesifikt vil studien undersøke arbeidsminneytelse og hjerneaktivering under en kolinerg antagonistutfordring sammenlignet med placebo og undersøke hvordan faktorer assosiert med overgangsalder som gonadale steroider, autonome symptomer, humør og søvn, samt kjente biomarkører assosiert med Alzheimers sykdom (f. alder, subjektive kognitive plager, hippocampus og basal forhjernevolum, beta-amyloid og tau-belastning) kombineres for å forutsi hvilke kvinner som sannsynligvis vil oppleve kognitiv svekkelse under den kolinerge utfordringsprosedyren.

Resultatene fra denne studien vil fremme forståelsen av de nevrotransmitterbaserte mekanismene som er ansvarlige for kognitive endringer etter overgangsalderen og hvordan disse kan forutsi kognitiv dysfunksjon sent i livet. Etter en undersøkelse av nevrobiologien som ligger til grunn for den kognitive endringen ved overgangsalder, kan fremtidige studier utvikle strategier for å dempe patologiske prosesser som forsterkes av overgangsalderens hormonforandringer.