폐경 후 콜린성 건강(CHAMP) (CHAMP)
폐경 후 여성의 콜린성 시스템의 건강과 알츠하이머병 위험
여성은 알츠하이머병(AD)의 위험이 증가합니다. 특히 폐경기에 일부 여성은 인지의 변화를 경험합니다. 그러나 모든 여성이 폐경기가 인지에 부정적인 영향을 미치는 것은 아닙니다. 폐경기에 발생하는 인지 변화는 아직 AD를 포함한 병적 노화의 노년 위험과 연결되지 않았습니다. 따라서 폐경기 인지의 개인차와 관련된 신경생물학적 요인을 이해하는 것은 정상적인 인지 노화를 이해하고 병적 노화의 위험을 결정하는 데 중요합니다. 알츠하이머병 위험에 대한 에스트로겐 손실의 역할을 이해하는 데 있어 어려움은 폐경기의 호르몬 변화와 알츠하이머병의 임상 증상 사이의 긴 지연 시간입니다. 따라서 폐경 후 호르몬 변화가 알츠하이머병 위험과 어떻게 관련되는지 확인하면 향후 폐경 후 여성의 위험 계산이 변경될 것입니다.
여기에 제안된 새로운 연구는 폐경 후 인지 변화의 기초가 될 수 있는 확립된 AD 관련 신경 전달 물질 기반 메커니즘을 조사할 것입니다. 연구자들은 폐경기에 호르몬 환경의 변화가 콜린성 시스템 및 기타 뇌 병리와 상호 작용하여 여성의 인지 저하 위험에 영향을 미친다고 제안합니다. 전임상 연구에 따르면 에스트로겐은 정상적인 콜린성 기능에 필요하며 에스트로겐을 제거하면 콜린성 기능 장애와 인지 장애가 발생합니다. 폐경 관련 인지 변화가 콜린성 기능적 완전성과 노년기 인지 장애 또는 치매에 대한 위험 증가를 예고하는 확립된 AD 바이오마커 모두와 상관관계가 있는지 여부를 결정하는 것이 중요합니다. 이 연구는 개인을 폐경 후 호르몬 변화를 보상할 수 있는 사람과 그렇지 않은 사람으로 구분하기 위해 콜린성 차단 후 뇌 기능을 조사할 것입니다. 연구자들은 보상이 부족한 여성이 인지 과제 수행 능력 저하, 뇌 활성화 변화, 기저 전뇌 콜린성 시스템(BFCS) 용적 감소를 통해 콜린성 차단에 대한 민감도가 증가했다고 가정합니다. 이러한 콜린성 마커는 인지 불량 및 AD의 바이오마커와 관련된 갱년기 인자와 관련될 것이다.
특정 목표 1은 폐경 후 여성의 작업 기억 성능, 기능적 뇌 활성화 및 BFCS 구조를 측정하여 콜린성 기능 "통합성"을 검사하는 것입니다. 특정 목표 2는 폐경기 관련 증상과 알려진 AD 바이오마커의 개인차가 항콜린성 도전 후 인지 및 뇌 활성화와 관련이 있는지 여부를 조사합니다.
이 연구의 공중 보건 중요성은 폐경 후 인지 기능 변화와 관련된 개인차 요인과 후기 인지 기능 장애의 위험에 대한 구조적, 기능적 및 생체지표 증거와의 관계를 식별한다는 것입니다. 이러한 요소에 대한 지식은 추가 연구의 대상이 될 호르몬, 약물, 인지 치료 등을 포함하여 여성을 위한 개인화된 미래 위험 완화 전략을 발전시키는 데 도움이 될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
뇌는 순환하는 성선 스테로이드의 주요 표적이며 폐경 후 호르몬 수치의 변화는 인지 기능에 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 많은 임상 및 전임상 연구에서 생식선 스테로이드와 인지(예: 1,2)를 연결했으며 폐경기가 인지에 정상적인 노화의 예상 효과 이상으로 해로운 영향을 미친다는 가설을 세웠습니다. 폐경은 생식 기능의 노화를 초래하지만 대부분의 폐경기 증상은 신경학적입니다3. 그러나 폐경 후 뇌 기능의 변화에 대한 증거는 모호합니다. 일부 연구에서는 폐경 후 인지 능력이 폐경 전 수준(예: 1,4,5)보다 기억력, 주의력, 문제 해결 및 운동 능력과 같은 영역에서 감소하는 것으로 나타났습니다. 무려 60%의 여성이 중년에 바람직하지 않은 기억력 변화를 보고했습니다6. 다른 연구에서는 폐경 후 인지 변화(예: 7-9)를 발견하지 못했으며 모든 여성이 폐경이 인지에 부정적인 영향을 미치는 것은 아닙니다10. 그러나 여성은 남성에 비해 치매 위험이 더 높으며11 많은 가설에서 알츠하이머병(AD) 및/또는 치매의 위험과 관련하여 생식샘 스테로이드의 성별 차이와 폐경기의 호르몬 변화를 확인합니다. 알츠하이머병 위험에 대한 에스트로겐 손실의 역할을 이해하는 데 있어 어려움은 폐경기의 호르몬 변화와 알츠하이머병의 임상 증상 사이의 긴 지연 시간입니다. 따라서 폐경 후 호르몬 변화가 알츠하이머병 위험과 어떻게 관련되는지 확인하면 향후 폐경 후 여성의 위험 계산이 변경될 것입니다. 또한, 폐경기 호르몬 환경의 변화가 뇌 기능에 어떤 영향을 미치는지, 폐경 후 인지의 개인차에 어떤 요인이 영향을 미치는지, 어떤 폐경 관련 증상이 치매 위험과 관련되는지에 대한 신경생물학적 과정은 잘 알려져 있지 않습니다.
폐경 후 인지 변화에 책임이 있다고 가정된 한 가지 메커니즘은 인지를 지원하는 신경 전달 물질 시스템의 기능에 대한 감소된 에스트라디올의 효과입니다. 인지를 위한 에스트로겐-콜린성 시스템 상호 작용의 중요성은 쥐12에서 비인간 영장류13, 인간14에 이르기까지 여러 모델 시스템에서 입증되었습니다. 연구자들은 에스트로겐과 콜린성 시스템의 상호작용이 폐경 후 여성의 인지 기능에 중요하다는 것을 보여주었습니다14-16. 아직 밝혀지지 않은 것은 폐경기의 결과로 기능하는 콜린성 시스템의 변화가 아밀로이드, 타우 및 신경퇴행과 같은 AD 바이오마커뿐만 아니라 인지에 영향을 미치는 폐경기 징후/증상과 어떻게 관련되어 있는지입니다. 이는 이해해야 할 중요한 관계이며 치료 및 예방 전략이 효과적일 수 있는 동안 노화 과정 초기에 관찰할 수 있는 개별 위험 프로필로 이어질 수 있습니다.
이 프로젝트는 폐경 후 여성의 인지 기능에서 콜린성 시스템의 역할을 조사할 것입니다. 우리는 수년 동안 폐경 후 신경 전달 물질인 아세틸콜린과 호르몬의 상호 작용을 조사해 왔습니다14-16. 표본 크기가 상대적으로 작은 집중 반복 측정 디자인을 사용한 이러한 연구에서 결과는 일반적으로 폐경 후 정상 여성의 인지에 대한 에스트로겐 단독 요법의 이점이 없음을 보여주었습니다. 그러나 조사관이 콜린성 시스템에 일시적 장애를 유발한 경우 에스트라디올의 유익한 효과가 명백해졌으며15 이는 70-8014세의 나이든 여성에 비해 50-60세의 젊은 폐경 후 여성에서 더 두드러졌습니다. 또한, 이러한 연구는 개별 반응의 상당한 이질성을 보여주었으며 약 50%의 여성이 위험 프로필의 개인차를 시사하는 보상 반응 또는 손상 반응을 보였습니다(예비 데이터 참조). 아직 입증되지 않은 것은 일시적 차단에 대한 콜린성 시스템의 민감도가 폐경 증상 및 알츠하이머병 발병 위험 증가 또는 명백한 치매와 관련된 알려진 알츠하이머병 바이오마커와 어떻게 관련되어 있는지입니다.
연구자들은 폐경이 인지 기능에 미치는 영향을 노출시키기 위해 콜린성 길항제를 사용할 수 있다고 제안합니다. 일시적인 콜린성 차단 "병변" 동안 인지 기능의 감소는 뇌에 대한 호르몬 금단의 부정적인 영향에 대한 감수성과 연령 관련 인지 장애 및/또는 치매의 위험을 나타내는 지표일 수 있습니다. 여기에서 제안된 연구는 신경변성 및 AD 병리학의 바이오마커에 콜린성 민감성을 연결하는 최초의 연구가 될 것입니다. 구체적으로, 이 연구는 위약과 비교하여 콜린성 길항제 시험 동안 작업 기억 성능 및 뇌 활성화를 조사하고 알츠하이머병과 관련된 알려진 바이오마커(예: 나이, 주관적 인지 장애, 해마 및 기저 전뇌 부피, 베타 아밀로이드 및 타우 부하)가 결합되어 어떤 여성이 콜린성 챌린지 절차 중에 인지 장애를 경험할 가능성이 있는지 예측합니다.
이 연구의 결과는 폐경 후 인지 변화를 담당하는 신경 전달 물질 기반 메커니즘과 이러한 메커니즘이 노년의 인지 기능 장애를 어떻게 예측할 수 있는지에 대한 이해를 심화시킬 것입니다. 폐경기 인지 변화의 근간이 되는 신경생물학을 조사한 후 향후 연구에서는 폐경기 호르몬 변화에 의해 강화되는 병리학적 과정을 완화하기 위한 전략을 개발할 수 있습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 초기 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Tennessee
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Nashville, Tennessee, 미국, 37212
- Vanderbilt University Medical Center
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Vermont
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Burlington, Vermont, 미국, 05401
- University of Vermont
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 50~70세 여성
- 폐경기
- 비흡연자
- 호르몬 요법, 선택적 세로토닌 흡수 억제제(SSRI(, 식물성 에스트로겐, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMS)) 또는 항에스트로겐 약물을 복용하지 않으며 이러한 치료 없이 최소 1년 이상
- 신체적으로 건강하다
- 경미한 고혈압 이외의 심혈관 질환은 없습니다. 피험자는 또한 현재 치료되지 않았거나 완화되지 않은 Axis I 또는 II 정신 또는 인지 장애가 없을 것입니다(아래 스크리닝 참조).
- 지능 지수(IQ)가 정상 범위 >80
- 정상 신경심리검사 수행
제외 기준:
- 경미한 인지 장애(MCI) 또는 치매 - 몬트리올 인지 평가 <26, Mattis 치매 등급 척도 <130 및 전반적인 악화 척도 >2
- 세포독성 및/또는 진행 중인(현재) 유지 표적 화학요법으로 암 치료를 받은 이력
- 혈압 > 160/100(치료되지 않음)
- 치료받지 않은 갑상선 질환
- 중대한 심혈관 질환
- 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)
- 활성 소화성 궤양
- 갑상선 기능 항진증
- 간질
- 현재 치료되지 않았거나 완치되지 않은 Axis I 정신 장애
- 금지 약물 목록에 있는 약물 사용
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 메카밀라민 챌린지
2일의 연구일 중 하루는 경구용 메카밀라민이 될 것입니다.
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콜린성 길항제 약물인 메카밀라민은 20mg 경구용 알약과 일치하는 위약으로 투여됩니다.
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실험적: 플라시보 챌린지
2일의 연구일 중 하루는 경구 위약일 것이다.
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콜린성 길항제 약물인 메카밀라민은 20mg 경구용 알약과 일치하는 위약으로 투여됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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Blood Oxygen Dependent (BOLD) Functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI)
기간: Two hours post drug administration
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BOLD fMRI signal will be measured while each subject performs the N-back test.
The Nback test is a measure of working memory where subjects see letters appear on the computer screen one at a time and they have to indicate whether a letter on the screen matches according to a rule which they are informed of and the rules change every nine letters.
The condition with no working memory load is called the match condition and subjects indicate whether the current letter matches a target letter.
For the working memory load conditions, the matching letter is either one, two, or three back in the sequence.
We analyzed BOLD signal from the match condition and the two back conditions only.
We examined BOLD signal from two regions involved in working memory, the dorsolateral prefrontal cortex and the posterior parietal cortex.
Larger BOLD signal values indicate more blood flow to a particular part of the brain and this is interpreted as that brain region is involved in the task.
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Two hours post drug administration
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Working Memory Performance
기간: Two hours post drug administration
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We assessed working memory performance on the N-back test.
During the Nback where subjects see letters appear on the computer screen one at a time and they have to press a button to indicate whether a letter on the screen matches according to a rule.
The are informed of the rule and the rules change every nine letters.
The condition with no working memory load is called the match condition and subjects indicate whether the current letter matches a target letter.
For the working memory load conditions, the matching letter is either one, two, or three back in the sequence.
We examined performance using an accuracy measure called d' (d prime) across the 0 back and 2 back conditions similar to the BOLD analysis.
Larger d' indicates better memory performance.
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Two hours post drug administration
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Volume of Basal Forebrain Cholinergic System (BFCS)
기간: assessed during the MRIs
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Volumes of the right and left BFCS are reported and these measures were acquired during the MRI on each study day.
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assessed during the MRIs
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Paul A Newhouse, M.D., Vanderbilt University
- 수석 연구원: Julie A Dumas, Ph.D., University of Vermont
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- STUDY00000581
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
- 수액
- ICF
- ANALYTIC_CODE
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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