LNS8801単独およびペムブロリズマブ併用のMTD、安全性、忍容性、PKおよび抗腫瘍効果を評価する研究

ジェノタイピングのための事前スクリーニング包含基準:

1. -組織病理学的に局所進行性または転移性固形腫瘍癌が確認されています。
2. -書面によるインフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名することができ、プロトコル要件を喜んで順守することができます。
3. 必要に応じて、治療の詳細な包含および除外基準を満たす可能性が高いと見なされます。

研究の治療部分の包含基準：

1. -組織病理学的に局所進行性または転移性固形腫瘍がん（またはフェーズ1のリンパ腫）が確認されています。 固形腫瘍がんは、いくつかのコホートでさらに次のように定義されています。

   1. フェーズ 1B 単剤療法拡大コホート:

      -ブドウ膜黒色腫を除く黒色腫があり、以前に抗PD-1 / L1療法を受けており、以前の重篤な免疫関連の有害事象のために治験責任医師の判断で抗PD-1治療に適格ではなく、受けていない抗 PD-1/L1 療法以降のがん治療の介入。

   2. 単剤療法コホート M2:

      -膵臓、胃、非小細胞肺がん（NSCLC）、または結腸直腸がんがあります。

   3. 単剤療法コホート M3:

      -皮膚黒色腫があり、以前に抗PD-1 / L1療法を受けており、以前の重篤な免疫関連の有害事象のために治験責任医師の判断で現在抗PD-1療法の対象外であり、介在する癌治療を受けていない抗 PD-1/L1 療法以来。

   4. 単剤療法コホート M4:

      -皮膚黒色腫を除く固形腫瘍の悪性腫瘍があり、以前に抗PD-1 / L1療法を受けており、以前の重度の免疫関連の有害事象のために治験責任医師の判断で現在抗PD-1治療の対象ではありません。抗 PD-1/L1 療法以降、がん治療の介入を受けていない。

   5. 単剤療法コホート M5:

      -転移性ブドウ膜黒色腫があり、2回以下の以前の全身療法を受けています。

   6. フェーズ 1B 併用拡大コホート:

      局所進行性または転移性固形腫瘍がんがあり、最初に臨床的利益を得た後、単剤療法または併用療法として投与された抗 PD-1/L1 治療で疾患の進行が記録されています。 臨床的利益は、任意の期間の完全または部分的な反応、または少なくとも 16 週間の安定した疾患と定義され、少なくとも 1 回のスキャンで安定した疾患が示されます。 患者は、抗 PD-1/L1 治療の終了から試験治療の開始までの間に、抗 PD1/L1 を含まない介入療法を受けるべきではありませんでした。

      抗 PD-1/L1 療法による疾患の進行は、以下の両方として定義されます。

      1. -抗PD-1 / L1療法を4週間ごと（q4w）に少なくとも2回、3週間ごとに少なくとも3回（q3w）、または2週間ごとに少なくとも4回（q2w）投与したと、
      2. -抗PD-1 / L1療法中に臨床的または放射線学的に疾患の進行（PD）を記録した。

   7. 併用療法コホート C2:

      膵臓がん、胃がん、NSCLC、または結腸直腸がんを患っています。

   8. 併用療法コホート C3:

      -FDA承認のテストで決定された腫瘍比率スコア（TPS）が1％以上49％以下のPD-L1を発現する転移性NSCLCを持ち、EGFRまたはALKゲノム腫瘍異常を持ってはならず、またはFDA以降に疾患反応を示してはなりません-これらの異常に対する承認された治療法であり、PD-1/L1 ナイーブであり、標準治療としてペムブロリズマブに適格であるか、利用可能な標準治療がない。

   9. 併用療法コホート C5:

      -転移性ブドウ膜黒色腫があり、2回以下の以前の全身療法を受けています。

   10. 併用療法コホート C6:

   皮膚黒色腫があります。

2. 標準治療がないか、患者が標準治療の選択肢を拒否する。

   を。 これに対する例外は、PD-L1 を発現し、腫瘍比率スコア (TPS) が 1% 以上 49% 以下の転移性 NSCLC 患者であり、抗 PD-1 療法を標準治療として第 2 相ペムブロリズマブ併用療法コホート C3 に入る可能性があります。

3. -現地の調査員/放射線科医によって評価された、RECIST v1.1またはRANOごとに測定可能な疾患があります。 放射線照射後に進行が示された場合、以前に照射された領域の病変は測定可能です。 病変は、スパイラル CT スキャンまたは MRI で少なくとも 2 次元で測定可能でなければなりません。 リンパ腫患者のみ、最小測定値は長軸で 15 mm を超え、短軸で 10 mm を超える必要があります。

   を。骨に RECIST 標的病変がある患者は、最後のがん治療とサイクル 1 の 1 日目の間に PET スキャンを受けなければなりません。

4. -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が少なくとも18歳であること。
5. -Eastern Cooperative Oncology Groupのパフォーマンスステータスが0または1であること。
6. 推定余命が 3 か月を超える。
7. 外科的にアクセス可能な病変を有する患者は、非照射腫瘍病変または照射後に進行を示した照射腫瘍病変からの生検に同意する必要があります。 誤解を避けるために、外科的にアクセス可能な病変が存在しない場合、または生検が禁忌である場合でも、患者は研究に参加できます。
8. カプセルや錠剤を飲み込むことができる。

9. 以下によって定義される適切な臓器および骨髄機能を有する：

   1. 絶対好中球数 >=1.5 × 109/L (>=1500/mm3)。
   2. -ヘモグロビン >=9.0 g/dL または同等。 基準は、過去 2 週間以内に濃縮赤血球輸血なしで満たされなければなりません。 参加者は安定した用量のエリスロポエチンを使用できます（3か月以上）。
   3. LNS8801 単剤療法コホートの血小板数 >=75 × 10e9/L (>=75,000/mm3) LNS8801/ペムブロリズマブ併用コホートの血小板数 >=100 × 10e9/L (>=100,000/mm3)。
   4. -既知のギルバート症候群が診断されていない限り、総ビリルビン<= 1.5×施設の正常上限（ULN）。
   5. -測定または計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過率）> = 50 mL /分/ 1.73 m2。
   6. -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）<=2.5×ULNまたは<=5×ULNで、肝臓にがんがある。
   7. LNS8801/ペムブロリズマブ併用療法を受けているコホートでは、プロトロンビン時間 (PT) または活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) が 1.5 × ULN 以下でなければなりません。 参加者が抗凝固療法を受けている場合、PT または aPTT は抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある必要があります。
10. -出産の可能性のある女性患者は、スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性であり、治験薬の初回投与前72時間以内に妊娠検査（血清または尿）が陰性でなければなりません。 尿検査が陽性または陰性を確認できない場合は、血清妊娠検査が必要となり、患者が適格であるためには陰性でなければなりません。
11. 女性患者は授乳してはいけません。

12. -出産の可能性のある女性患者は、治験に参加する前、治験薬を服用している間、および治験薬の最後の投与から少なくとも4か月間、非常に効果的な避妊方法を使用することをいとわない必要があります。

    注: エストロゲン ベースの避妊薬を服用している女性は、研究から除外されます。

    注: 女性は、閉経後 (1 年以上月経がなく、卵胞刺激ホルモン検査で確認されている)、または両側卵巣摘出術、子宮摘出術、両側卵管結紮術、または文書化された Essure® 留置の成功による不妊手術を受けていない限り、出産の可能性があると見なされます。手順の少なくとも3か月後に確認テスト。

    -男性患者は外科的に無菌であるか、非常に効果的な二重バリア避妊法（例えば、横隔膜付きの男性用コンドームまたは子宮頸部キャップ付きの男性用コンドーム）を使用する意思がある必要があります。治験薬の最終投与後。 男性は、この期間中は精子提供を控えることに同意する必要があります。

13. 非常に効果的な避妊法は、一貫して正しく使用された場合に失敗率が 1% 未満の避妊方法として定義されます (人間の臨床研究を行うための非臨床安全性試験に関する国際調和ガイダンス M3 [R2] によって定義されています)。 これらの方法には、インプラント、注射剤、併用ホルモン避妊薬（例、併用経口避妊薬（エストロゲンベースの避妊薬を除く）、パッチ、および膣リング）、一部の子宮内避妊具（IUD）（例、IUDまたは子宮内システム）、禁欲、または精管切除されたパートナーとの一夫一婦制の関係。

    を。真の禁欲は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿ったものである場合、治験薬に関連するリスクの全期間中 (すなわち、治験薬の中止後 60 日間) に異性間性交を控えると定義された場合にのみ、非常に効果的な方法と見なされます。または最終消失半減期の 5 倍のいずれか長い方）。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

14. -書面によるインフォームドコンセントフォームを理解し、自発的に署名することができ、プロトコル要件を喜んで順守することができます。

研究の治療部分の除外基準：

1. -甲状腺がんまたは胆嚢がんを患っている（フェーズ1コホートのみから除外）.
2. エストロゲン受容体陽性（ERalpha+）であることが知られているがんを患っています。
3. -4週間以内（ニトロソウレア、マイトマイシンC、またはペンブロリズマブの場合は6週間）または5回の半減期のいずれか短い方で抗がん治療を受けた 治験薬の最初の投与前。 ただし、患者が免疫療法サイクルの次のサイクルの開始時に LNS8801 療法を開始する可能性がある抗 PD-1/L1 難治性コホートを除きます (たとえば、LNS8801 は、ペムブロリズマブの最終投与の 3 週間後または 6 週間後に投与される場合があります)。サイクル、またはニボルマブの 4 週間後)、それが短い場合。

4. 以前の抗がん療法による未解決の毒性があります。 抗がん療法の毒性は、国立がん研究所 (NCI) 有害事象共通用語基準 (CTCAE) v5.0 ≤ グレード 1、またはベースライン (≤ グレード 2 の神経障害を有する参加者は、資格があります）。

   • 注: LNS8801/ペムブロリズマブ併用コホートの患者は、過去 5 年以内に同種造血幹細胞移植を受けていてはなりません。 (急性移植片対宿主病[GVHD]の症状がない限り、5年以上前に移植を受けた参加者は適格です)

5. -患者は、治験薬の別の研究に参加してはならず、治験薬の最初の投与前4週間以内に治験デバイスを使用してはなりません。

   注: 治験の追跡段階に入っている患者は、前の治験薬の最終投与から 4 週間経過していれば参加できます。

6. -症候性の原発性中枢神経系（CNS）腫瘍、症候性のCNS転移、軟髄膜癌腫症、または未治療の脊髄圧迫があります。

   注: 患者は、神経学的症状および CNS 画像が安定しており、ステロイド用量が治験薬の初回投与前 14 日間安定しており、CNS 手術または放射線が 28 日間 (定位放射線手術の場合は 14 日間) 行われていない場合に適格です。

   を。 LNS8801/ペムブロリズマブ併用コホートでは、活動性のCNS転移および/または癌性髄膜炎が知られています。

7. -インフリキシマブなどの抗腫瘍壊死因子（抗TNF）療法の使用が必要であるか、またはその療法の5半減期以内に抗TNF療法による治療を受けています。

8. -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾性抗リウマチ薬または免疫抑制薬の使用による）。

   注: 補充療法 (例えば、副腎、甲状腺、または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法) は許可されています。

9. -免疫不全の診断を受けている、免疫抑制療法を受けている、または慢性の全身性または腸内ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の10 mg /日を超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬の最初の投与前の7日以内.

   注: スクリーニング時に、患者は全身性コルチコステロイド (プレドニゾンまたは同等の用量 10 mg/日) または局所または吸入コルチコステロイドを使用している可能性があります。

10. -他の治験薬を受け取っているか、治験薬の初回投与から30日以内または5半減期のいずれか短い方で治験薬を受け取っています。
11. -LNS8801の計画開始前の4週間以内に大手術（血管アクセスの配置を除く）を受けた。
12. -非CNS疾患への治験薬の最初の投与から1週間以内に、緩和のための限られたフィールド（2週間未満）で放射線療法を受けましたが、骨髄の30％以上またはこれは、治験薬の初回投与の少なくとも 4 週間前に完了する必要があります。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。

13. -肺炎または間質性肺疾患の証拠があります。

    を。 -ペムブロリズマブ併用コホートの場合、ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺炎を起こしている

14. 次の既知の感染症のいずれかがあります。

    1. ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、B 型肝炎ウイルス (HBV) (すなわち、B 型肝炎表面抗原陽性)、または C 型肝炎ウイルス (HCV) (すなわち、検出可能な HCV リボ核酸 [RNA])。

       注: 抗原陰性の HBV 感染症の治療歴がある患者、または HCV RNA が検出されない HCV 感染症の治療歴がある患者は、登録することができます。

    2. -全身療法を必要とする活動性感染症（ウイルス力価が陽性の無症候性感染症、および治験薬による状態の悪化の可能性が高い、またはその状態が患者の研究への参加を損なうまたは禁止するという治験責任医師の判断を含む）。
15. -アクティブな吸収不良症候群または胃腸吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態があります 治験薬。
16. -治験薬の計画開始から30日以内に生ワクチンを接種しました。

17. -フリデリシア法による補正QT間隔（QTc）が男性患者の場合は450ミリ秒以上、女性患者の場合は470ミリ秒以上、またはQTcを延長することが知られている、またはトルサードドポアントに関連している可能性のある薬物の履歴または危険因子または使用.

    注: 孤立した右脚ブロックと不完全な右脚ブロックと左前方ヘミブロックは許容されます。

18. -GPERアゴニストによる現在の固形悪性腫瘍の以前の治療を受けている（例、タモキシフェン、ラロキシフェン、またはエストロゲンホルモン補充療法）。 経口避妊薬の使用歴は許容されます。
19. シトクロム P450 1A2、2C9、2C19、2D6、または 3A4 の強力な阻害剤または誘導剤を使用しています。
20. プロトンポンプ阻害剤による治療が必要です。
21. -がんの診断以降、または推定されるがんの開始以来、エストロゲンベースの避妊薬を含むエストロゲン治療を受けています。
22. エストロゲンホルモン療法で治療された癌があります。
23. 現在エストロゲンホルモン補充療法を使用している、エストロゲンホルモン補充療法中に診断された、または診断以来エストロゲン補充療法を使用している.
24. -妊娠中、授乳中、過去2年以内に妊娠したことがある、またはこの研究中または研究薬の投与後90日以内に妊娠または妊娠を計画している（LNS8801 /ペムブロリズマブ併用コホートでは120日）。
25. -過去2年以内に別の活動的な悪性腫瘍（二次がん）の病歴がある 治療中の現在のがんとは関係のない限局性がんを除いて、治癒したと見なされ、治験責任医師の意見では、リスクが低い再発。 これらの例外には、基底細胞または扁平上皮皮膚がん、表在性膀胱がん、または前立腺、子宮頸部、または乳房の上皮内がんが含まれますが、これらに限定されません。
26. -症候性うっ血性心不全、高血圧、不安定狭心症、心不整脈、自己免疫疾患または炎症性疾患、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患があります。
27. -研究の結果を混乱させる可能性のある状態、治療法、または検査室異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたって参加者の参加を妨げる、または参加する参加者の最善の利益にならない、担当研究者の意見では。
28. -研究者の医学的判断において研究の要件に協力する参加者の能力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害があります。
29. -非小細胞肺がん患者に対する試験治療の最初の線量から6か月以内に30 Gyを超える肺への放射線療法を受けました。
30. -LNS8801 /ペムブロリズマブ併用コホートで、抗PD-1、抗PD-L1、または抗PD L2剤、または別の刺激性または共抑制性T細胞受容体（例： CTLA-4、OX 40、CD137)、およびグレード 3 以上の irAE のためにその治療を中止しました。
31. -同種組織/固形臓器移植を受けています。