Исследование по оценке MTD, безопасности, переносимости, фармакокинетики и противоопухолевых эффектов LNS8801 отдельно и с пембролизумабом

Предварительный скрининг Критерии включения для генотипирования:

1. Имеет гистопатологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический солидный рак.
2. Способен понять и добровольно подписать письменную форму информированного согласия, а также желает и может соблюдать требования протокола.
3. Считается, что он, вероятно, соответствует подробным критериям включения и исключения для лечения, когда это необходимо.

Критерии включения в лечебную часть исследования:

1. Имеет гистопатологически подтвержденный местно-распространенный или метастатический солидный рак (или лимфому в фазе 1). Рак солидной опухоли дополнительно определяется в некоторых когортах как:

   1. Расширение когорты монотерапии фазы 1B:

      Имеет меланому, за исключением увеальной меланомы, и ранее получал анти-PD-1/L1 терапию, и в настоящее время не подходит для лечения анти-PD-1, по мнению исследователя, из-за предшествующих тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунной системой, и не получал промежуточная терапия рака после терапии анти-PD-1/L1.

   2. Когорта монотерапии M2:

      Имеет рак поджелудочной железы, желудка, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) или колоректальный рак.

   3. Когорта монотерапии M3:

      Имеет кожную меланому и ранее получал анти-PD-1/L1 терапию, и в настоящее время не подходит для лечения анти-PD-1, по мнению исследователя, из-за предшествующих тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунитетом, и не получал промежуточной противораковой терапии. после анти-PD-1/L1 терапии.

   4. Когорта монотерапии M4:

      Имеет какое-либо солидное злокачественное новообразование, за исключением меланомы кожи, и ранее получал терапию анти-PD-1/L1, и в настоящее время не подходит для лечения анти-PD-1, по мнению исследователя, из-за предшествующих тяжелых побочных эффектов, связанных с иммунитетом, и не получал интервенционной терапии рака после терапии анти-PD-1/L1.

   5. Когорта монотерапии M5:

      Имеет метастатическую увеальную меланому и ранее получал ≤ 2 линий системной терапии.

   6. Когорта комбинированного расширения фазы 1B:

      Имеет какой-либо местно-распространенный или метастатический рак солидной опухоли и сначала имел клиническую пользу, а затем документально подтверждено прогрессирование заболевания при лечении анти-PD-1 / L1, проводимом либо в виде монотерапии, либо в комбинации. Клиническая польза определяется как полный или частичный ответ любой продолжительности или стабилизация заболевания в течение как минимум 16 недель, при этом хотя бы одно сканирование показывает стабилизацию заболевания. Пациенты не должны были получать промежуточную терапию, которая не включала анти-PD1/L1, между окончанием лечения анти-PD-1/L1 и началом исследуемого лечения.

      Прогрессирование заболевания на фоне терапии анти-PD-1/L1 определяется как:

      1. Прохождение анти-PD-1/L1-терапии не менее двух раз при приеме каждые 4 недели (q4w) или дольше, не менее 3 раз при приеме каждые 3 недели (q3w) или не менее 4 раз при приеме каждые 2 недели (q2w) и,
      2. Задокументированное клиническое или радиографическое прогрессирование заболевания (PD) во время терапии анти-PD-1/L1.

   7. Группа комбинированной терапии C2:

      Имеет рак поджелудочной железы, желудка, НМРЛ или колоректальный рак.

   8. Группа комбинированной терапии C3:

      Имеет метастатический НМРЛ, экспрессирующий PD-L1, с показателем доли опухоли (TPS) ≥1% и ≤49%, как определено тестом, одобренным FDA, и не должен иметь геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK или демонстрировать реакцию заболевания на или после FDA -утвержденная терапия для этих аберраций, и у них нет PD-1/L1, и они подходят для пембролизумаба в качестве стандарта лечения или не имеют доступного стандарта лечения.

   9. Группа комбинированной терапии C5:

      Имеет метастатическую увеальную меланому и получил ≤ 2 предшествующих линий системной терапии.

   10. Группа комбинированной терапии C6:

   Имеет меланому кожи.

2. Не имеет стандарта медицинской помощи или пациент отказывается от стандартных вариантов медицинской помощи.

   а. Исключением являются пациенты с метастатическим НМРЛ, экспрессирующим PD-L1, с показателем доли опухоли (TPS) ≥1% и ≤49%, которые могут войти в когорту С3 комбинированной терапии пембролизумабом фазы 2 с анти-PD-1 терапией в качестве стандарта лечения.

3. Имеет поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1 или RANO по оценке местного исследователя/рентгенолога. Поражения в ранее облученной области поддаются измерению, если после облучения было продемонстрировано прогрессирование. Поражения должны быть измерены как минимум в 2 измерениях на спиральной КТ или МРТ. Только для пациентов с лимфомой минимальное измерение должно быть >15 мм по длинной оси и >10 мм по короткой оси.

   а. Пациенты с целевыми поражениями RECIST в костях должны пройти ПЭТ-сканирование между последней противораковой терапией и 1-м днем ​​цикла.

4. Быть не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
5. Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.
6. Предполагаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
7. Пациенты с хирургически доступными поражениями должны согласиться на биопсию из необлученных опухолевых поражений или облученных опухолевых поражений, которые показали прогрессирование после облучения. Во избежание сомнений, если нет хирургически доступных поражений или биопсия противопоказана, пациенты все же могут участвовать в исследовании.
8. Уметь глотать капсулы и таблетки.

9. Иметь адекватную функцию органов и костного мозга, определяемую:

   1. Абсолютное количество нейтрофилов >=1,5 × 109/л (>=1500/мм3).
   2. Гемоглобин >=9,0 г/дл или эквивалент. Критерии должны быть соблюдены без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель. Участники могут принимать стабильную дозу эритропоэтина (≥ 3 месяцев).
   3. Количество тромбоцитов >=75 × 10e9/л (>=75 000/мм3) для когорт монотерапии LNS8801 Количество тромбоцитов >=100 × 10e9/л (>=100 000/мм3) для когорт комбинации LNS8801/пембролизумаб.
   4. Общий билирубин <=1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если только не был диагностирован известный синдром Жильбера.
   5. Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) >=50 мл/мин/1,73 м2.
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <=2,5 × ВГН или <=5 × ВГН при раке печени.
   7. Для когорт, получающих комбинированную терапию LNS8801/пембролизумаб, протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) должно быть ≤1,5 ​​× ВГН. Если участник получает антикоагулянтную терапию, ПВ или АЧТВ должны быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
10. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность при скрининге и отрицательный результат (сыворотки или мочи) теста на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность, который должен быть отрицательным, чтобы пациентка соответствовала критериям.
11. Пациенты женского пола не должны находиться на грудном вскармливании.

12. Пациентки детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции до включения в исследование, во время приема исследуемого препарата и в течение не менее 4 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

    Примечание: женщины, получающие противозачаточные средства на основе эстрогена, не будут включены в исследование.

    Примечание. Женщина считается способной к деторождению, если она не находится в постменопаузе (>1 года без менструаций и подтверждено тестом на фолликулостимулирующий гормон) или хирургически стерилизована путем двусторонней овариэктомии, гистерэктомии, двусторонней перевязки маточных труб или успешного введения Essure® с задокументированным подтверждающий тест не ранее, чем через 3 месяца после процедуры.

    Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или готовы использовать высокоэффективный метод контрацепции с двойным барьером (например, мужской презерватив с диафрагмой или мужской презерватив с цервикальным колпачком) на момент включения в исследование, во время приема исследуемого препарата и в течение периода не менее 4 месяцев. после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны согласиться воздержаться от донорства спермы в этот период.

13. Высокоэффективная контрацепция определяется как метод контрацепции, частота неудач которого составляет менее 1% при постоянном и правильном использовании (согласно определению Международного совета по гармонизации в Руководстве по доклиническим исследованиям безопасности для проведения клинических исследований на людях M3 [R2]). Эти методы включают имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные гормональные контрацептивы (например, комбинированные оральные контрацептивы [за исключением противозачаточных средств на основе эстрогенов], пластырь и вагинальное кольцо), некоторые внутриматочные устройства (ВМС) (например, ВМС или внутриматочную систему), половое воздержание или моногамные отношения с вазэктомированным партнером.

    а. Истинное воздержание, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента, считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом (т. е. 60 дней после прекращения приема исследуемого препарата). или 5-кратный конечный период полувыведения, в зависимости от того, что больше). Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

14. Уметь понимать и добровольно подписывать письменную форму информированного согласия, а также быть готовым и способным соблюдать требования протокола.

Критерии исключения из лечебной части исследования:

1. Имеет рак щитовидной железы или рак желчного пузыря (исключен только из когорт фазы 1).
2. Имеет любой рак, который, как известно, является положительным по рецептору эстрогена (ERalpha+).
3. Получали противораковую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины, митомицина С или пембролизумаба, назначаемых в 6-недельном цикле) или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до первой дозы исследуемого препарата. За исключением групп, рефрактерных к анти-PD-1/L1, где пациенты могут начать терапию LNS8801 в то время, которое будет началом следующего цикла их цикла иммунотерапии (например, дозу LNS8801 можно вводить через 3 или 6 недель после последней дозы пембролизумаба в зависимости от в цикле или через 4 недели после ниволумаба), если он короче.

4. Имеет нерешенные токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии. Токсичность противоопухолевой терапии определяется как токсичность (кроме алопеции), еще не устраненная в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI) версии 5.0 ≤ 1 степени или исходным уровнем (участники с невропатией ≤ 2 степени могут быть правомочным).

   • Примечание. Пациенты из когорты пациентов, получавших комбинацию LNS8801/пембролизумаб, не должны подвергаться предшествующей аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в течение последних 5 лет. (Участники, перенесшие трансплантацию более 5 лет назад, имеют право на участие, если у них нет симптомов острой реакции «трансплантат против хозяина» [РТПХ])

5. Пациенты не должны участвовать в другом исследовании исследуемого препарата или использовать исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.

6. Имеет симптоматическую первичную опухоль центральной нервной системы (ЦНС), симптоматические метастазы в ЦНС, лептоменингеальный карциноматоз или нелеченую компрессию спинного мозга.

   Примечание. Пациенты имеют право на участие, если неврологические симптомы и визуализация ЦНС стабильны, а доза стероидов стабильна в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, и в течение 28 дней не проводилось хирургическое вмешательство или облучение ЦНС (14 дней при стереотаксической радиохирургии).

   а. В когортах, получавших комбинацию LNS8801/пембролизумаб, были известны активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит.

7. Требует использования терапии против фактора некроза опухоли (анти-ФНО), такой как инфликсимаб, или лечение анти-ФНО-терапией в течение 5 периодов полувыведения этой терапии.

8. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием противоревматических препаратов, модифицирующих заболевание, или иммунодепрессантов).

   Примечание. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при недостаточности надпочечников, щитовидной железы или гипофиза) разрешена.

9. Имеет диагноз иммунодефицита, находится на иммуносупрессивной терапии или получает постоянную системную или кишечную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг/день эквивалента преднизона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата .

   Примечание. Во время скрининга пациенты могут принимать системные кортикостероиды (доза преднизолона 10 мг/сутки или эквивалент), местные или ингаляционные кортикостероиды.

10. Получает какой-либо другой исследуемый препарат или получал исследуемый препарат в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, после первой дозы исследуемого препарата.
11. Перенес серьезную операцию (за исключением установки сосудистого доступа) в течение 4 недель до запланированного начала LNS8801.
12. Проходил лучевую терапию с ограниченным полем для паллиативного лечения (менее 2 недель) в течение 1 недели после первой дозы исследуемого препарата при заболеваниях, не связанных с ЦНС, за исключением пациентов, получающих облучение более 30% костного мозга или с широкое поле облучения, которое должно быть завершено по крайней мере за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.

13. Имеются признаки пневмонита или интерстициального заболевания легких.

    а. Для когорт комбинаций пембролизумаба, имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов, или имеет текущий пневмонит.

14. Имеет любую из следующих известных инфекций:

    1. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) (т. е. поверхностный антиген гепатита В) или вирус гепатита С (ВГС) (т. е. обнаруживаемая рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГС).

       Примечание. Могут быть включены пациенты с предшествующим лечением инфекции ВГВ, которые являются антиген-негативными, или пациенты с предшествующей историей лечения инфекции ВГС, у которых не определяется РНК ВГС.

    2. Активные инфекции, требующие системной терапии (включая бессимптомные инфекции с положительными титрами вируса и суждение исследователя о вероятности ухудшения состояния при приеме исследуемого препарата или о том, что состояние может ухудшить или запретить участие пациента в исследовании).
15. Имеет активный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может повлиять на всасывание исследуемого препарата в желудочно-кишечном тракте.
16. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала приема исследуемого препарата.

17. Имеет скорректированный интервал QT (QTc) по методу Fridericia > 450 мс для пациентов мужского пола или > 470 мс для пациентов женского пола, или наличие в анамнезе или факторов риска или прием лекарственных препаратов, которые, как известно, удлиняют интервал QTc или могут быть связаны с пируэтной желудочковой тахикардией. .

    Примечание. Изолированная блокада правой ножки пучка Гиса и неполная блокада правой ножки пучка Гиса и левая передняя гемиблокада допустимы.

18. Проходил ли ранее какое-либо лечение настоящего солидного злокачественного новообразования агонистами GPER (например, тамоксифеном, ралоксифеном или заместительной гормональной терапией эстрогенами). Использование оральных контрацептивов в анамнезе допустимо.
19. Использует сильный ингибитор или индуктор цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 или 3А4.
20. Требуется лечение ингибитором протонной помпы.
21. Получали лечение эстрогенами с момента постановки диагноза рака или предполагаемого начала их рака, включая противозачаточные средства на основе эстрогена.
22. Имеет рак, который лечился гормональной терапией эстрогеном.
23. В настоящее время использует заместительную гормональную терапию эстрогенами, был диагностирован во время заместительной гормональной терапии эстрогенами или использовал заместительную терапию эстрогенами с момента постановки диагноза.
24. Беременна, кормит грудью, была беременна в течение последних 2 лет или планирует попытку забеременеть или оплодотворить кого-либо во время этого исследования или в течение 90 дней после приема исследуемого препарата (120 дней для когорт комбинаций LNS8801/пембролизумаб).
25. Имеет в анамнезе другое активное злокачественное новообразование (второй рак) в течение предыдущих 2 лет, за исключением локализованного рака, который не связан с текущим раком, который лечится, считается излеченным и, по мнению исследователя, представляет низкий риск повторение. Эти исключения включают, помимо прочего, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карциному in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
26. Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, гипертонию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, аутоиммунные или воспалительные заболевания или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
27. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
28. Имеет известное психическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которое может помешать участнику сотрудничать с требованиями исследования по медицинскому заключению исследователя.
29. Получил лучевую терапию легких >30 Гр в течение 6 месяцев после первой дозы пробного лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
30. В когортах комбинаций LNS8801/пембролизумаб пациенты ранее получали терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137), и лечение было прекращено из-за irAE степени 3 или выше.
31. Перенес аллогенную трансплантацию тканей/солидных органов.