Studie zur Bewertung von MTD, Sicherheit, Verträglichkeit, PK und Anti-Tumor-Effekten von LNS8801 allein und mit Pembrolizumab

Prescreening-Einschlusskriterien für die Genotypisierung:

1. Hat histopathologisch bestätigten lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumorkrebs.
2. Ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben und ist bereit und in der Lage, die Protokollanforderungen einzuhalten.
3. Es wird davon ausgegangen, dass es die detaillierten Einschluss- und Ausschlusskriterien für die Behandlung bei Bedarf erfüllt.

Einschlusskriterien für den Behandlungsteil der Studie:

1. Histopathologisch bestätigter lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumorkrebs (oder Lymphom in Phase 1). Der solide Tumorkrebs wird in einigen Kohorten weiter definiert als:

   1. Phase-1B-Monotherapie-Erweiterungskohorte:

      Hat ein Melanom, mit Ausnahme des Aderhautmelanoms, und hat zuvor eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhalten und ist nun nach Einschätzung des Ermittlers aufgrund früherer schwerwiegender immunbezogener unerwünschter Ereignisse nicht für eine Anti-PD-1-Behandlung geeignet und hat keine erhalten intervenierende Krebstherapie seit der Anti-PD-1/L1-Therapie.

   2. Monotherapie Kohorte M2:

      Hat Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) oder Darmkrebs.

   3. Monotherapie Kohorte M3:

      Hat ein kutanes Melanom und hat zuvor eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhalten und ist nun nach Einschätzung des Ermittlers aufgrund früherer schwerwiegender immunbezogener unerwünschter Ereignisse nicht für eine Anti-PD-1-Behandlung geeignet und hat keine intervenierende Krebstherapie erhalten seit der Anti-PD-1/L1-Therapie.

   4. Monotherapie Kohorte M4:

      Hat einen bösartigen soliden Tumor, außer kutanes Melanom, und hat zuvor eine Anti-PD-1/L1-Therapie erhalten und ist nun nach Einschätzung des Ermittlers aufgrund früherer schwerwiegender immunbezogener unerwünschter Ereignisse nicht für eine Anti-PD-1-Behandlung geeignet, und hat seit der Anti-PD-1/L1-Therapie keine intervenierende Krebstherapie erhalten.

   5. Monotherapie Kohorte M5:

      Hat metastasiertes Aderhautmelanom und hat ≤ 2 vorherige Linien einer vorherigen systemischen Therapie erhalten.

   6. Phase-1B-Kombinationsexpansionskohorte:

      Hat einen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumorkrebs und hatte zunächst einen klinischen Nutzen, gefolgt von einer dokumentierten Krankheitsprogression unter einer Anti-PD-1/L1-Behandlung, die entweder als Monotherapie oder in Kombination verabreicht wurde. Klinischer Nutzen ist definiert als vollständiges oder teilweises Ansprechen einer dauerhaften oder stabilen Erkrankung über mindestens 16 Wochen, wobei mindestens ein Scan eine stabile Erkrankung zeigt. Die Patienten sollten zwischen dem Abschluss der Anti-PD-1/L1-Behandlung und dem Beginn der Studienbehandlung keine intervenierende Therapie ohne Anti-PD1/L1 erhalten haben.

      Krankheitsprogression unter einer Anti-PD-1/L1-Therapie ist definiert als beides:

      1. Anti-PD-1/L1-Therapie mindestens zweimal bei Gabe alle 4 Wochen (q4w) oder länger, mindestens 3 Mal bei Gabe alle 3 Wochen (q3w) oder mindestens 4 Mal bei Gabe alle 2 Wochen (q2w) erhalten Und,
      2. Dokumentierter klinischer oder radiologischer Krankheitsverlauf (PD) während der Anti-PD-1/L1-Therapie.

   7. Kombinationstherapie Kohorte C2:

      Hat Bauchspeicheldrüsen-, Magen-, NSCLC- oder Darmkrebs.

   8. Kombinationstherapie Kohorte C3:

      Hat metastasierendes NSCLC, das PD-L1 mit einem Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1% und ≤ 49% exprimiert, wie durch einen von der FDA zugelassenen Test bestimmt, und darf keine EGFR- oder ALK-Genomtumoraberrationen aufweisen oder ein Krankheitsansprechen bei oder nach der FDA gezeigt haben -zugelassene Therapie für diese Aberrationen und PD-1/L1-naiv ist und für Pembrolizumab als Standardbehandlung geeignet ist oder keine verfügbare Standardbehandlung hat.

   9. Kombinationstherapie Kohorte C5:

      Hat metastasiertes Aderhautmelanom und hat ≤ 2 vorherige Linien einer vorherigen systemischen Therapie erhalten.

   10. Kombinationstherapie Kohorte C6:

   Hat Hautmelanom.

2. Hat keinen Versorgungsstandard oder der Patient lehnt Standardversorgungsoptionen ab.

   A. Eine Ausnahme bilden Patienten mit metastasiertem NSCLC, die PD-L1 mit einem Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 1 % und ≤ 49 % exprimieren und die in die Phase-2-Pembrolizumab-Kombinationstherapie-Kohorte C3 mit einer Anti-PD-1-Therapie als Standardtherapie aufgenommen werden können.

3. Hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 oder RANO, wie vom örtlichen Prüfarzt/Radiologen beurteilt. Läsionen in einem zuvor bestrahlten Bereich sind messbar, wenn eine Progression nach der Bestrahlung nachgewiesen wurde. Die Läsionen müssen in einem Spiral-CT oder MRT in mindestens 2 Dimensionen messbar sein. Nur bei Lymphompatienten muss das Mindestmaß > 15 mm auf der langen Achse und > 10 mm auf der kurzen Achse betragen.

   A. Patienten mit RECIST-Zielläsionen in den Knochen müssen sich zwischen ihrer letzten Krebstherapie und Tag 1 von Zyklus 1 einem PET-Scan unterziehen.

4. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
5. einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1 haben.
6. Haben Sie eine geschätzte Lebenserwartung von >3 Monaten.
7. Patienten mit chirurgisch zugänglichen Läsionen sollten Biopsien von nicht bestrahlten Tumorläsionen oder bestrahlten Tumorläsionen zustimmen, die seit der Bestrahlung eine Progression gezeigt haben. Zur Klarstellung: Wenn keine chirurgisch zugänglichen Läsionen vorhanden sind oder eine Biopsie kontraindiziert ist, können Patienten dennoch an der Studie teilnehmen.
8. Kapseln und Tabletten schlucken können.

9. Eine angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion haben, definiert durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl >=1,5 × 109/l (>=1500/mm3).
   2. Hämoglobin >=9,0 g/dl oder Äquivalent. Die Kriterien müssen ohne Transfusion von Erythrozytenkonzentraten innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein. Die Teilnehmer können eine stabile Erythropoietin-Dosis erhalten (≥ 3 Monate).
   3. Thrombozytenzahl >=75 × 10e9/l (>=75.000/mm3) für Kohorten mit LNS8801-Monotherapie
   4. Gesamtbilirubin <=1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es wurde ein bekanntes Gilbert-Syndrom diagnostiziert.
   5. Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <=2,5 × ULN oder <=5 × ULN bei Leberkrebs.
   7. Für Kohorten, die eine LNS8801/Pembrolizumab-Kombinationstherapie erhalten, muss die Prothrombinzeit (PT) oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN sein. Wenn ein Teilnehmer eine Antikoagulanzientherapie erhält, muss die PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
10. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest (Serum oder Urin) haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich und muss negativ sein, damit die Patientin in Frage kommt.
11. Patientinnen dürfen nicht stillen.

12. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vor Beginn der Studie, während der Einnahme des Studienmedikaments und für einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

    Hinweis: Frauen, die Östrogen-basierte Kontrazeptiva erhalten, werden von der Studie ausgeschlossen.

    Hinweis: Eine Frau gilt als gebärfähig, es sei denn, sie ist postmenopausal (> 1 Jahr ohne Menstruation und bestätigt durch einen follikelstimulierenden Hormontest) oder chirurgisch sterilisiert durch bilaterale Ovarektomie, Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder erfolgreiche Essure®-Platzierung mit einem dokumentierten Bestätigungstest mindestens 3 Monate nach dem Eingriff.

    Männliche Patienten müssen bei Studieneintritt, während der Einnahme des Studienmedikaments und für einen Zeitraum von mindestens 4 Monaten chirurgisch steril oder bereit sein, eine hochwirksame Doppelbarriere-Verhütungsmethode (z. B. Kondom für Männer mit Diaphragma oder Kondom für Männer mit Gebärmutterhalskappe) anzuwenden nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männer müssen zustimmen, während dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten.

13. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Verhütungsmethode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Versagerrate von < 1 % aufweist (gemäß der Definition des International Council for Harmonisation Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]). Diese Methoden umfassen Implantate, Injektionen, kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (z. B. kombinierte orale Kontrazeptiva [mit Ausnahme von Östrogen-basierten Kontrazeptiva], Pflaster und Vaginalring), einige Intrauterinpessaren (IUPs) (z. B. IUP oder Intrauterinsystem), sexuelle Abstinenz oder eine monogame Beziehung mit einem vasektomierten Partner.

    A. Echte Abstinenz gilt, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten übereinstimmt, nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während der gesamten mit dem Studienmedikament verbundenen Risikoperiode (d. h. 60 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments) definiert ist oder das 5-fache der terminalen Eliminationshalbwertszeit, je nachdem, welcher Wert länger ist). Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

14. In der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und freiwillig zu unterzeichnen und bereit und in der Lage zu sein, die Protokollanforderungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien für den Behandlungsteil der Studie:

1. Hat Schilddrüsenkrebs oder Gallenblasenkrebs (nur aus Phase-1-Kohorten ausgeschlossen).
2. Hat einen Krebs, von dem bekannt ist, dass er Östrogenrezeptor-positiv (ERalpha+) ist.
3. Erhalten einer Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin C oder Pembrolizumab in einem 6-Wochen-Zyklus) oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Außer in Anti-PD-1/L1-refraktären Kohorten, wo Patienten mit der LNS8801-Therapie zu Beginn des nächsten Zyklus ihres Immuntherapiezyklus beginnen können (z im Zyklus oder 4 Wochen nach Nivolumab), falls dieser kürzer ist.

4. Hat ungelöste Toxizitäten aus früheren Krebstherapien. Toxizitäten der Krebstherapie sind definiert als Toxizitäten (außer Alopezie), die gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 des National Cancer Institute (NCI) v5.0 ≤ Grad 1 oder Baseline (Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤ Grad 2) noch nicht behoben sind wählbar sein).

   • Hinweis: Patienten in einer LNS8801/Pembrolizumab-Kombinationskohorte dürfen sich in den letzten 5 Jahren keiner vorherigen allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen haben. (Teilnehmer, die vor mehr als 5 Jahren eine Transplantation hatten, sind teilnahmeberechtigt, solange keine Symptome einer akuten Graft-versus-Host-Reaktion [GVHD] vorliegen)

5. Die Patienten dürfen nicht an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben.

   Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange es 4 Wochen nach der letzten Dosis des vorherigen Prüfpräparats vergangen ist.

6. Hat einen symptomatischen primären Tumor des Zentralnervensystems (ZNS), symptomatische ZNS-Metastasen, leptomeningeale Karzinomatose oder unbehandelte Rückenmarkskompression.

   Hinweis: Patienten sind geeignet, wenn neurologische Symptome und ZNS-Bildgebung stabil sind und die Steroiddosis für 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments stabil ist und 28 Tage lang (14 Tage bei stereotaktischer Radiochirurgie) keine ZNS-Operation oder Bestrahlung durchgeführt wurde.

   A. Hat in einer LNS8801/Pembrolizumab-Kombinationskohorte bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis.

7. Erfordert die Anwendung von Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Anti-TNF)-Therapien wie Infliximab oder wurde innerhalb von 5 Halbwertszeiten dieser Therapie mit Anti-TNF-Therapien behandelt.

8. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Antirheumatika oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

   Hinweis: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren-, Schilddrüsen- oder Hypophyseninsuffizienz) ist zulässig.

9. Hat eine Diagnose von Immunschwäche, steht unter immunsuppressiver Therapie oder erhält eine chronische systemische oder enterische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg/Tag Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments .

   Hinweis: Beim Screening können die Patienten systemische Kortikosteroide (Dosis 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder topische oder inhalative Kortikosteroide anwenden.

10. Erhält ein oder mehrere andere Prüfpräparate oder hat ein Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten.
11. Hat sich innerhalb von 4 Wochen vor dem geplanten Start von LNS8801 einer größeren Operation (mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangs) unterzogen.
12. Hat eine Strahlentherapie mit begrenztem Feld zur Palliation (weniger als 2 Wochen) innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis des Studienmedikaments bei einer nicht-ZNS-Erkrankung erhalten, mit Ausnahme von Patienten, die eine Bestrahlung von mehr als 30 % des Knochenmarks erhalten oder mit a breites Bestrahlungsfeld, das mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgeschlossen sein muss. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben.

13. Hat Anzeichen einer Pneumonitis oder einer interstitiellen Lungenerkrankung.

    A. Für Kohorten mit Pembrolizumab-Kombination: Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis

14. Hat eine der folgenden bekannten Infektionen:

    1. Humanes Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) (dh Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (dh nachweisbare HCV-Ribonukleinsäure [RNA]).

       Hinweis: Patienten mit einer behandelten HBV-Infektion in der Vorgeschichte, die Antigen-negativ sind, oder Patienten mit einer behandelten HCV-Infektion in der Vorgeschichte, bei denen keine HCV-RNA nachweisbar ist, können aufgenommen werden.

    2. Aktive Infektionen, die eine systemische Therapie erfordern (einschließlich asymptomatischer Infektionen mit positiven Virustitern und der Einschätzung des Prüfarztes, dass eine Verschlechterung des Zustands durch das Studienmedikament wahrscheinlich ist oder der Zustand die Teilnahme eines Patienten an der Studie beeinträchtigen oder verbieten würde).
15. Hat ein aktives Malabsorptionssyndrom oder einen anderen Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale Resorption des Studienmedikaments beeinflusst.
16. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten.

17. Hat ein korrigiertes QT-Intervall (QTc) nach der Fridericia-Methode > 450 ms für männliche Patienten oder > 470 ms für weibliche Patienten oder eine Vorgeschichte oder Risikofaktoren für oder die Verwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QTc verlängern oder die mit Torsades de Pointes verbunden sein können .

    Hinweis: Ein isolierter Rechtsschenkelblock und ein unvollständiger Rechtsschenkelblock und ein linker anteriorer Hemiblock sind akzeptabel.

18. Hatte eine vorherige Behandlung für die vorliegende solide Malignität mit GPER-Agonisten (z. B. Tamoxifen, Raloxifen oder Östrogen-Hormonersatztherapie). Die Verwendung oraler Kontrazeptiva in der Vorgeschichte ist zulässig.
19. einen starken Inhibitor oder Induktor von Cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 verwendet.
20. Erfordert eine Behandlung mit einem Protonenpumpenhemmer.
21. Hat seit der Krebsdiagnose oder dem mutmaßlichen Beginn seiner Krebserkrankung eine Östrogenbehandlung erhalten, einschließlich Östrogen-basierter Kontrazeptiva.
22. Hat einen Krebs, der mit einer Östrogenhormontherapie behandelt wurde.
23. Wendet derzeit eine Östrogen-Hormonersatztherapie an, wurde während einer Östrogen-Hormonersatztherapie diagnostiziert oder hat seit der Diagnose eine Östrogen-Ersatztherapie angewendet.
24. Ist schwanger, stillt, war innerhalb der letzten 2 Jahre schwanger oder plant, während dieser Studie oder innerhalb von 90 Tagen nach der Verabreichung des Studienmedikaments (120 Tage für LNS8801 / Pembrolizumab-Kombinationskohorten) zu versuchen, schwanger zu werden oder jemanden zu imprägnieren.
25. Hat innerhalb der letzten 2 Jahre eine andere aktive Malignität (einen zweiten Krebs) in der Vorgeschichte, mit Ausnahme von lokalisierten Krebserkrankungen, die nicht mit dem aktuell behandelten Krebs in Verbindung stehen, als geheilt gelten und nach Ansicht des Ermittlers ein geringes Risiko darstellen Wiederauftreten. Diese Ausnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Basal- oder Plattenepithelkarzinome, oberflächlichen Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust.
26. Hat eine unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen / soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
27. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
28. Hat eine bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörung, die die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, mit den Anforderungen der Studie nach medizinischem Ermessen des Prüfers zusammenzuarbeiten.
29. Hat innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs eine Strahlentherapie der Lunge mit > 30 Gy erhalten.
30. Hat in den LNS8801/Pembrolizumab-Kombinationskohorten eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines irAE Grad 3 oder höher abgesetzt.
31. Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ.