Estudo avaliando MTD, segurança, tolerabilidade, farmacocinética e efeitos antitumorais de LNS8801 sozinho e com pembrolizumabe

Critérios de inclusão de pré-triagem para genotipagem:

1. Tem câncer de tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histopatologicamente.
2. É capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito e está disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.
3. É considerado provável que atenda aos critérios detalhados de inclusão e exclusão para tratamento, quando necessário.

Critérios de inclusão para parte de tratamento do estudo:

1. Tem câncer de tumor sólido localmente avançado ou metastático confirmado histopatologicamente (ou linfoma na Fase 1). O câncer de tumor sólido é ainda definido em algumas coortes como:

   1. Coorte de expansão de monoterapia de Fase 1B:

      Tem melanoma, exceto melanoma uveal, e recebeu anteriormente terapia anti-PD-1/L1 e agora não é elegível para tratamento anti-PD-1 no julgamento do investigador devido a eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico anteriores e não recebeu terapia de câncer interveniente desde a terapia anti-PD-1/L1.

   2. Monoterapia Coorte M2:

      Tem câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) pancreático, gástrico ou colorretal.

   3. Monoterapia Coorte M3:

      Tem melanoma cutâneo e recebeu anteriormente terapia anti-PD-1/L1 e agora não é elegível para tratamento anti-PD-1 no julgamento do investigador devido a eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico e não recebeu terapia interveniente contra o câncer desde a terapia anti-PD-1/L1.

   4. Monoterapia Coorte M4:

      Tem qualquer malignidade de tumor sólido, exceto melanoma cutâneo, e recebeu anteriormente terapia anti-PD-1/L1 e agora não é elegível para tratamento anti-PD-1 no julgamento do Investigador devido a eventos adversos graves relacionados ao sistema imunológico anteriores, e não recebeu terapia interveniente contra o câncer desde a terapia anti-PD-1/L1.

   5. Monoterapia Coorte M5:

      Tem melanoma uveal metastático e recebeu ≤ 2 linhas anteriores de terapia sistêmica anterior.

   6. Coorte de expansão de combinação de Fase 1B:

      Tem qualquer câncer de tumor sólido localmente avançado ou metastático e primeiro teve um benefício clínico, seguido por progressão documentada da doença em um tratamento anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia ou em combinação. O benefício clínico é definido como uma resposta completa ou parcial de qualquer duração ou doença estável por pelo menos 16 semanas com pelo menos um exame mostrando doença estável. Os pacientes não deveriam ter recebido terapia de intervenção que não incluísse anti-PD1/L1 entre o término do tratamento anti-PD-1/L1 e o início do tratamento do estudo.

      A progressão da doença em uma terapia anti-PD-1/L1 é definida como ambas:

      1. Ter recebido terapia anti-PD-1/L1 pelo menos duas vezes se administrado a cada 4 semanas (q4w) ou mais, pelo menos 3 vezes se administrado a cada 3 semanas (q3w), ou pelo menos 4 vezes se administrado a cada 2 semanas (q2w) e,
      2. Tendo documentado a progressão clínica ou radiográfica da doença (DP) durante a terapia anti-PD-1/L1.

   7. Terapia Combinada Coorte C2:

      Tem câncer pancreático, gástrico, NSCLC ou colorretal.

   8. Terapia Combinada Coorte C3:

      Tem NSCLC metastático expressando PD-L1 com uma pontuação de proporção de tumor (TPS) ≥1% e ≤49%, conforme determinado por um teste aprovado pela FDA, e não deve ter aberrações tumorais genômicas EGFR ou ALK ou ter demonstrado resposta da doença em ou após a FDA - terapia aprovada para essas aberrações e é PD-1/L1 virgem e é elegível para pembrolizumabe como padrão de tratamento ou não tem padrão de tratamento disponível.

   9. Terapia Combinada Coorte C5:

      Tem melanoma uveal metastático e recebeu ≤ 2 linhas anteriores de terapia sistêmica anterior.

   10. Terapia Combinada Coorte C6:

   Tem melanoma cutâneo.

2. Não tem padrão de atendimento ou o paciente recusa as opções padrão de atendimento.

   a. Uma exceção a isso são os pacientes com NSCLC metastático que expressam PD-L1 com um Tumor Proportion Score (TPS) ≥1% e ≤49% que podem entrar na Coorte C3 da Terapia de Combinação de Pembrolizumabe Fase 2 com terapia anti-PD-1 como padrão de atendimento.

3. Tem doença mensurável por RECIST v1.1 ou RANO conforme avaliado pelo investigador/radiologista local. As lesões em uma área previamente irradiada são mensuráveis ​​se a progressão for demonstrada após a radiação. As lesões devem ser mensuráveis ​​em pelo menos 2 dimensões em uma tomografia computadorizada espiral ou ressonância magnética. Somente para pacientes com linfoma, a medida mínima deve ser >15 mm no eixo longo e >10 mm no eixo curto.

   a. Os pacientes com lesões-alvo RECIST nos ossos devem fazer uma PET scan entre a última terapia contra o câncer e o Ciclo 1 Dia 1.

4. Ter pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
5. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.
6. Têm uma expectativa de vida estimada de > 3 meses.
7. Pacientes com lesões acessíveis cirurgicamente devem concordar com biópsias de lesões tumorais não irradiadas ou lesões tumorais irradiadas que mostraram progressão desde a irradiação. Para evitar dúvidas, se não houver lesões acessíveis cirurgicamente ou uma biópsia for contraindicada, os pacientes ainda podem entrar no estudo.
8. Ser capaz de engolir cápsulas e comprimidos.

9. Ter função adequada de órgão e medula óssea definida por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobina >=9,0 g/dL ou equivalente. Os critérios devem ser atendidos sem transfusão de concentrado de hemácias nas 2 semanas anteriores. Os participantes podem estar em uma dose estável de eritropoietina (≥ 3 meses).
   3. Contagem de plaquetas >=75 × 10e9/L (>=75.000/mm3) para coortes de monoterapia LNS8801 Contagem de plaquetas >=100 × 10e9/L (>=100.000/mm3) para coortes de combinação LNS8801/pembrolizumabe.
   4. Bilirrubina total <=1,5 × limite superior normal institucional (LSN), a menos que a síndrome de Gilbert conhecida tenha sido diagnosticada.
   5. Depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular) >=50 mL/min/1,73 m2.
   6. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <=2,5 × LSN ou <=5 × LSN com câncer no fígado.
   7. Para coortes recebendo terapia de combinação LNS8801/pembrolizumabe, o tempo de protrombina (PT) ou o tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) deve ser ≤1,5 ​​× LSN. Se um participante estiver recebendo terapia anticoagulante, PT ou aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
10. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez negativo (sérico ou urinário) dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado negativo, um teste de gravidez sérico será necessário e deve ser negativo para que o paciente seja elegível.
11. Pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando.

12. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar um método contraceptivo altamente eficaz antes da entrada no estudo, enquanto estiverem tomando o medicamento do estudo e por um período de pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo.

    Nota: As mulheres que recebem contraceptivos à base de estrogênio serão excluídas do estudo.

    Nota: Uma mulher é considerada em idade fértil, a menos que esteja na pós-menopausa (>1 ano sem menstruação e confirmado com um teste de hormônio folículo-estimulante) ou esterilizada cirurgicamente por meio de ooforectomia bilateral, histerectomia, laqueadura bilateral ou colocação bem-sucedida de Essure® com um teste de confirmação pelo menos 3 meses após o procedimento.

    Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou dispostos a usar um método anticoncepcional de barreira dupla altamente eficaz (por exemplo, preservativo masculino com diafragma ou preservativo masculino com capuz cervical) no momento da entrada no estudo, durante o tratamento com o medicamento do estudo e por um período de pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os machos devem concordar em abster-se de doar esperma durante este período.

13. A contracepção altamente eficaz é definida como um método de contracepção que tem uma taxa de falha <1% quando usado de forma consistente e correta (conforme definido pelo Conselho Internacional de Orientação de Harmonização sobre Estudos de Segurança Não-Clínica para a Condução de Pesquisa Clínica Humana M3 [R2]). Esses métodos incluem implantes, injetáveis, anticoncepcionais hormonais combinados (p. uma relação monogâmica com um parceiro vasectomizado.

    a. A verdadeira abstinência, quando alinhada com o estilo de vida preferido e usual do paciente, é considerada um método altamente eficaz somente se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado ao medicamento do estudo (ou seja, 60 dias após a descontinuação do medicamento do estudo ou 5 vezes a meia-vida de eliminação terminal, o que for mais longo). A abstinência periódica (por exemplo, calendário, métodos de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulatórios) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

14. Ser capaz de entender e assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito e estar disposto e capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão para a Parte de Tratamento do Estudo:

1. Tem câncer de tireoide ou câncer de vesícula biliar (excluído apenas das coortes de Fase 1).
2. Tem qualquer tipo de câncer conhecido por ser positivo para o receptor de estrogênio (ERalpha+).
3. Recebeu uma terapia anticancerígena em 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C ou pembrolizumabe administrado em um ciclo de 6 semanas) ou 5 meias-vidas, o que for menor, antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exceto em coortes refratárias anti-PD-1/L1, onde os pacientes podem iniciar a terapia com LNS8801 no que seria o início do próximo ciclo de seu ciclo de imunoterapia (por exemplo, LNS8801 pode ser administrado 3 ou 6 semanas após a última dose de pembrolizumabe dependendo no ciclo, ou 4 semanas após nivolumab) se for mais curto.

4. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticancerígena anterior. As toxicidades da terapia anticancerígena são definidas como toxicidades (além da alopecia) ainda não resolvidas de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) v5.0 ≤ Grau 1 ou linha de base (participantes com neuropatia ≤ Grau 2 podem Ser elegível).

   • Observação: os pacientes em uma coorte de combinação LNS8801/pembrolizumabe não devem ter sido submetidos a transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas nos últimos 5 anos. (Participantes que fizeram um transplante há mais de 5 anos são elegíveis, desde que não haja sintomas de doença aguda do enxerto contra o hospedeiro [GVHD])

5. Os pacientes não devem estar participando de outro estudo de um agente experimental ou ter usado um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.

   Nota: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

6. Tem um tumor primário sintomático do sistema nervoso central (SNC), metástases sintomáticas do SNC, carcinomatose leptomeníngea ou compressão da medula espinhal não tratada.

   Nota: Os pacientes são elegíveis se os sintomas neurológicos e as imagens do SNC estiverem estáveis ​​e a dose de esteróide for estável por 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e nenhuma cirurgia ou radiação do SNC for realizada por 28 dias (14 dias se for radiocirurgia estereotáxica).

   a. Em uma coorte de combinação LNS8801/pembrolizumabe, tem metástases ativas no SNC conhecidas e/ou meningite carcinomatosa.

7. Requer o uso de terapias antifator de necrose tumoral (anti-TNF), como infliximabe, ou recebeu tratamento com terapias anti-TNF dentro de 5 meias-vidas dessa terapia.

8. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes antirreumáticos modificadores da doença ou drogas imunossupressoras).

   Observação: a terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal, tireoidiana ou hipofisária) é permitida.

9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência, está em terapia imunossupressora ou está recebendo terapia sistêmica ou crônica com esteroides entéricos (em dosagem superior a 10 mg/dia de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo .

   Nota: Na triagem, os pacientes podem estar em uso de corticosteroides sistêmicos (dose de 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou corticosteroides tópicos ou inalatórios.

10. Está recebendo qualquer outro agente experimental ou recebeu um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for menor, da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Teve cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas antes do início planejado do LNS8801.
12. Fez radioterapia com um campo limitado para paliação (menos de 2 semanas) dentro de 1 semana da primeira dose do medicamento do estudo para doenças não relacionadas ao SNC, com exceção de pacientes que receberam radiação em mais de 30% da medula óssea ou com amplo campo de radiação, que deve ser concluído pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.

13. Tem evidência de pneumonite ou doença pulmonar intersticial.

    a. Para coortes de combinação de pembrolizumabe, tem histórico de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides ou tem pneumonia atual

14. Tem alguma das seguintes infecções conhecidas:

    1. Vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) (ou seja, antígeno de superfície da hepatite B positivo) ou vírus da hepatite C (HCV) (ou seja, ácido ribonucleico [RNA] do HCV detectável).

       Observação: Pacientes com histórico anterior de infecção por HBV tratada que são antígeno-negativos ou pacientes com histórico anterior de infecção por HCV tratada que são indetectáveis ​​pelo RNA do HCV.

    2. Infecções ativas que requerem terapia sistêmica (incluindo infecções assintomáticas com títulos de vírus positivos e o julgamento do investigador de que o agravamento da condição é provável com o medicamento do estudo ou a condição prejudicaria ou proibiria a participação de um paciente no estudo).
15. Tem síndrome de má absorção ativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal do medicamento em estudo.
16. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado do medicamento do estudo.

17. Tem um intervalo QT corrigido (QTc) pelo método de Fridericia >450 mseg para pacientes do sexo masculino ou >470 mseg para pacientes do sexo feminino, ou história ou fatores de risco ou uso de medicamentos conhecidos por prolongar o QTc ou que podem estar associados a torsades de pointes .

    Nota: Bloqueio de ramo direito isolado e bloqueio de ramo direito incompleto e hemibloqueio anterior esquerdo são aceitáveis.

18. Teve qualquer tratamento anterior para a presente malignidade sólida com agonistas GPER (por exemplo, tamoxifeno, raloxifeno ou terapia de reposição hormonal de estrogênio). Histórico de uso de contraceptivos orais é permitido.
19. Está usando um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.
20. Requer tratamento com um inibidor da bomba de prótons.
21. Recebeu tratamento com estrogênio desde o diagnóstico de câncer ou o início presumido de seu câncer, incluindo contraceptivos à base de estrogênio.
22. Tem um câncer que foi tratado com terapia hormonal de estrogênio.
23. Está atualmente usando terapia de reposição hormonal de estrogênio, foi diagnosticado durante a terapia de reposição hormonal de estrogênio ou usou terapia de reposição de estrogênio desde o diagnóstico.
24. Está grávida, amamentando, esteve grávida nos últimos 2 anos ou está planejando tentar engravidar ou engravidar alguém durante este estudo ou dentro de 90 dias após a dosagem do medicamento do estudo (120 dias para coortes de combinação LNS8801/pembrolizumabe).
25. Tem um histórico de outra malignidade ativa (um segundo câncer) nos últimos 2 anos, exceto para cânceres localizados que não estão relacionados ao câncer atual sendo tratado, são considerados curados e, na opinião do Investigador, apresentam baixo risco de recorrência. Essas exceções incluem, mas não estão limitadas a, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de bexiga superficial ou carcinoma in situ da próstata, colo do útero ou mama.
26. Tem uma doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doenças autoimunes ou inflamatórias ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
27. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
28. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo no julgamento médico do investigador.
29. Recebeu radioterapia no pulmão >30 Gy dentro de 6 meses após a primeira dose do tratamento experimental para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas.
30. Nas coortes de combinação LNS8801/pembrolizumabe, recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior.
31. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.