Studie som vurderer MTD, sikkerhet, tolerabilitet, PK og antitumoreffekter av LNS8801 alene og med Pembrolizumab

Inklusjonskriterier for forhåndsscreening for genotyping:

1. Har histopatologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk solid tumorkreft.
2. Er i stand til å forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema og er villig og i stand til å overholde protokollkrav.
3. Anses som sannsynlig å oppfylle de detaljerte inklusjons- og eksklusjonskriteriene for behandling når det er nødvendig.

Inklusjonskriterier for behandlingsdel av studien:

1. Har histopatologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk solid tumorkreft (eller lymfom i fase 1). Den solide svulstkreften er videre definert i noen kohorter som:

   1. Fase 1B monoterapi utvidelseskohort:

      Har melanom, unntatt uvealt melanom, og har tidligere mottatt anti-PD-1/L1-behandling og er nå ikke kvalifisert for anti-PD-1-behandling etter etterforskerens vurdering på grunn av tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger, og har ikke mottatt intervenerende kreftbehandling siden anti-PD-1/L1-behandlingen.

   2. Monoterapi-kohort M2:

      Har kreft i bukspyttkjertelen, mage, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) eller tykktarmskreft.

   3. Monoterapi-kohort M3:

      Har kutant melanom, og har tidligere mottatt anti-PD-1/L1-behandling og er nå ikke kvalifisert for anti-PD-1-behandling etter etterforskerens vurdering på grunn av tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger, og har ikke mottatt intervenerende kreftbehandling siden anti-PD-1/L1-terapien.

   4. Monoterapi-kohort M4:

      Har en solid svulst malignitet, bortsett fra kutant melanom, og har tidligere mottatt anti-PD-1/L1-behandling og er nå ikke kvalifisert for anti-PD-1-behandling etter etterforskerens vurdering på grunn av tidligere alvorlige immunrelaterte bivirkninger, og har ikke mottatt intervenerende kreftbehandling siden anti-PD-1/L1-behandlingen.

   5. Monoterapi-kohort M5:

      Har metastatisk uvealt melanom, og har mottatt ≤ 2 tidligere linjer med tidligere systemisk terapi.

   6. Fase 1B-kombinasjonsutvidelseskohort:

      Har noen lokalt avansert eller metastatisk solid tumorkreft, og har først hatt en klinisk fordel av, etterfulgt av dokumentert sykdomsprogresjon på en anti-PD-1/L1-behandling administrert enten som monoterapi eller i kombinasjon. Klinisk fordel er definert som en fullstendig eller delvis respons av en hvilken som helst varighet eller stabil sykdom i minst 16 uker med minst én skanning som viser stabil sykdom. Pasienter skal ikke ha mottatt intervenerende behandling som ikke inkluderte anti-PD1/L1 mellom fullføring av anti-PD-1/L1-behandling og oppstart av studiebehandling.

      Sykdomsprogresjon på en anti-PD-1/L1-behandling er definert som begge:

      1. Etter å ha mottatt anti-PD-1/L1-behandling minst to ganger hvis det doseres hver 4. uke (q4w) eller lenger, minst 3 ganger hvis det doseres hver 3. uke (q3w), eller minst 4 ganger hvis det doseres hver 2. uke (q2w) og,
      2. Å ha dokumentert klinisk eller radiografisk sykdomsprogresjon (PD) mens du er på anti-PD-1/L1-behandling.

   7. Kombinasjonsterapi Kohort C2:

      Har kreft i bukspyttkjertelen, mage, NSCLC eller tykktarmskreft.

   8. Kombinasjonsterapi Kohort C3:

      Har metastatisk NSCLC som uttrykker PD-L1 med en Tumor Proportion Score (TPS) ≥1 % og ≤49 % som bestemt av en FDA-godkjent test, og må ikke ha EGFR eller ALK genomiske tumoravvik eller ha vist sykdomsrespons på eller etter FDA -godkjent behandling for disse aberrasjonene, og er PD-1/L1 naiv, og er kvalifisert for pembrolizumab som standardbehandling eller har ingen tilgjengelig standardbehandling.

   9. Kombinasjonsterapi Kohort C5:

      Har metastatisk uvealt melanom og har mottatt ≤ 2 tidligere linjer med tidligere systemisk terapi.

   10. Kombinasjonsterapi Kohort C6:

   Har hudmelanom.

2. Har ingen standard på omsorg eller pasienten avslår standard behandlingsalternativer.

   en. Et unntak fra dette er metastatiske NSCLC-pasienter som uttrykker PD-L1 med en Tumor Proportion Score (TPS) ≥1 % og ≤49 % som kan gå inn i fase 2 pembrolizumab kombinasjonsterapi Cohort C3 med anti-PD-1-behandling som standardbehandling.

3. Har målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 eller RANO som vurdert av den lokale stedsforskeren/radiologen. Lesjoner i et tidligere bestrålt område er målbare dersom progresjon er påvist etter stråling. Lesjoner må kunne måles i minst 2 dimensjoner i en spiral CT-skanning eller MR. Kun for lymfompasienter må minimumsmålet være >15 mm på den lange aksen og >10 mm på den korte aksen.

   en. Pasienter med RECIST-mållesjoner i bein må ha en PET-skanning mellom siste kreftbehandling og syklus 1 dag 1.

4. Være minst 18 år på dagen for å signere informert samtykke.
5. Ha en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1.
6. Har en forventet levealder på >3 måneder.
7. Pasienter som har kirurgisk tilgjengelige lesjoner bør godta biopsier fra ikke-bestrålte tumorlesjoner eller bestrålte tumorlesjoner som har vist progresjon siden bestråling. For å unngå tvil, hvis ingen kirurgisk tilgjengelige lesjoner eksisterer eller en biopsi er kontraindisert, kan pasienter fortsatt delta i studien.
8. Kunne svelge kapsler og tabletter.

9. Ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon definert av:

   1. Absolutt nøytrofiltall >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobin >=9,0 g/dL eller tilsvarende. Kriteriene må oppfylles uten pakket røde blodlegemer i løpet av de siste 2 ukene. Deltakerne kan ha en stabil dose erytropoietin (≥ 3 måneder).
   3. Blodplateantall >=75 × 10e9/L (>=75 000/mm3) for LNS8801 monoterapikohorter Blodplateantall >=100 × 10e9/L (>=100 000/mm3) for LNS8801/pembrolizumab kombinasjonskohorter.
   4. Total bilirubin <=1,5 × institusjonell øvre normalgrense (ULN), med mindre kjent Gilbert syndrom er diagnostisert.
   5. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=2,5 × ULN eller <=5 × ULN med kreft i leveren.
   7. For kohorter som får LNS8801/pembrolizumab kombinasjonsbehandling, må protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) være ≤1,5 ​​× ULN. Hvis en deltaker får antikoagulantbehandling, må PT eller aPTT være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
10. Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ (serum eller urin) graviditetstest innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig og må være negativ for at pasienten skal være kvalifisert.
11. Kvinnelige pasienter må ikke amme.

12. Kvinnelige pasienter i fertil alder må være villige til å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode før studiestart, mens de er på studiemedikament, og i en periode på minst 4 måneder etter siste dose med studiemedisin.

    Merk: Kvinner som får østrogenbaserte prevensjonsmidler vil bli ekskludert fra studien.

    Merk: En kvinne anses som fertil med mindre hun er postmenopausal (>1 år uten menstruasjon og bekreftet med en follikkelstimulerende hormontest) eller kirurgisk sterilisert via bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral tubal ligering eller vellykket plassering av Essure® med en dokumentert bekreftelsestest minst 3 måneder etter prosedyren.

    Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller villige til å bruke en svært effektiv dobbelbarriere prevensjonsmetode (f.eks. mannlig kondom med diafragma eller mannlig kondom med cervical cap) når studien starter, mens de er på studiemedisin, og i en periode på minst 4 måneder etter siste dose studiemedisin. Menn må godta å avstå fra å donere sæd i denne perioden.

13. Svært effektiv prevensjon er definert som en prevensjonsmetode som har <1 % feilrate når den brukes konsekvent og korrekt (som definert av International Council for Harmonization Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]). Disse metodene inkluderer implantater, injiserbare midler, kombinerte hormonelle prevensjonsmidler (f.eks. kombinerte orale prevensjonsmidler [unntatt østrogenbaserte prevensjonsmidler], plaster og vaginal ring), noen intrauterine enheter (spiraler) (f.eks. spiral eller intrauterint system), seksuell avholdenhet, eller et monogamt forhold til en vasektomisert partner.

    en. Ekte avholdenhet, når den er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten, anses som en svært effektiv metode bare hvis den er definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiemedikamentet (dvs. 60 dager etter seponering av studiemedikamentet eller 5 ganger terminal eliminasjonshalveringstid, avhengig av hva som er lengst). Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

14. Kunne forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema og er villig og i stand til å overholde protokollkrav.

Ekskluderingskriterier for behandlingsdel av studien:

1. Har kreft i skjoldbruskkjertelen eller kreft i galleblæren (kun ekskludert fra fase 1-kohorter).
2. Har kreft som er kjent for å være østrogenreseptor-positiv (ERalpha+).
3. Mottok en kreftbehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosourea, mitomycin C eller pembrolizumab gitt på en 6-ukers syklus) eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiemedikamentet. Bortsett fra i anti-PD-1/L1 refraktære kohorter, der pasienter kan starte LNS8801-behandling ved det som vil være begynnelsen av neste syklus av immunterapisyklusen deres (f.eks. kan LNS8801 doseres 3 eller 6 uker etter siste dose med pembrolizumab avhengig av på syklus, eller 4 uker etter nivolumab) hvis det er kortere.

4. Har uløste toksisiteter fra tidligere kreftbehandling. Antikreftterapitoksisiteter er definert som toksisiteter (annet enn alopecia) som ennå ikke er løst i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ grad 1, eller baseline (deltakere med ≤ grad 2 nevropati kan være kvalifisert).

   • Merk: Pasienter i en LNS8801/pembrolizumab kombinasjonskohort må ikke ha gjennomgått tidligere allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon i løpet av de siste 5 årene. (Deltakere som har hatt en transplantasjon for mer enn 5 år siden er kvalifisert så lenge det ikke er symptomer på akutt graft versus host sykdom [GVHD])

5. Pasienter må ikke delta i en annen studie av et undersøkelsesmiddel eller ha brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet.

   Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en undersøkelsesstudie kan delta så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

6. Har en symptomatisk svulst i det primære sentralnervesystemet (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal karsinomatose eller ubehandlet ryggmargskompresjon.

   Merk: Pasienter er kvalifisert hvis nevrologiske symptomer og CNS-avbildning er stabile og steroiddosen er stabil i 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet og ingen CNS-kirurgi eller stråling har blitt utført på 28 dager (14 dager ved stereotaktisk radiokirurgi).

   en. I en LNS8801/pembrolizumab kombinasjonskohorter, har kjent aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt.

7. Krever bruk av antitumor-nekrosefaktor-behandlinger (anti-TNF), slik som infliksimab, eller har mottatt behandling med anti-TNF-behandlinger innen 5 halveringstider etter den behandlingen.

8. Har en aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende antireumatiske midler eller immunsuppressive midler).

   Merk: Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark-, skjoldbruskkjertel- eller hypofysesvikt) er tillatt.

9. Har en diagnose av immunsvikt, er på immunsuppressiv terapi, eller får kronisk systemisk eller enterisk steroidbehandling (i doser over 10 mg/dag prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet .

   Merk: Ved screening kan pasienter bruke systemiske kortikosteroider (dose 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller topikale eller inhalerte kortikosteroider.

10. Får andre undersøkelsesmidler eller har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest, av den første dosen av studiemedikamentet.
11. Har hatt en større operasjon (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker før planlagt oppstart av LNS8801.
12. Har hatt strålebehandling med et begrenset felt for palliasjon (mindre enn 2 uker) innen 1 uke etter første dose av studiemedikament mot ikke-CNS-sykdom, med unntak av pasienter som får stråling til mer enn 30 % av benmargen eller med en bredt strålingsfelt, som må fullføres minst 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt.

13. Har tegn på pneumonitt eller interstitiell lungesykdom.

    en. For pembrolizumab kombinasjonskohorter, har en historie med (ikke-smittsom) pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt

14. Har noen av følgende kjente infeksjoner:

    1. Humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) (dvs. hepatitt B-overflateantigenpositivt) eller hepatitt C-virus (HCV) (dvs. påvisbar HCV-ribonukleinsyre [RNA]).

       Merk: Pasienter med tidligere behandlet HBV-infeksjon som er antigen-negative eller pasienter med tidligere behandlet HCV-infeksjon som ikke kan påvises med HCV RNA, kan bli registrert.

    2. Aktive infeksjoner som krever systemisk terapi (inkludert asymptomatiske infeksjoner med positive virustitere og etterforskerens vurdering om at forverring av tilstanden er sannsynlig med studiemedikament eller at tilstanden vil svekke eller forby en pasients deltakelse i studien).
15. Har aktivt malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som sannsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorpsjon av studiemedikamentet.
16. Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studiemedikament.

17. Har et korrigert QT-intervall (QTc) etter Fridericia-metoden >450 msek for mannlige pasienter eller >470 msek for kvinnelige pasienter, eller en historie eller risikofaktorer for eller bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QTc eller som kan være assosiert med torsades de pointes .

    Merk: Isolert høyre grenblokk og ufullstendig høyre grenblokk og venstre fremre hemiblokk er akseptable.

18. Har hatt noen tidligere behandling for den nåværende solide maligniteten med GPER-agonister (f.eks. tamoxifen, raloxifen eller østrogenhormonerstatningsterapi). Tidligere bruk av p-piller er tillatt.
19. Bruker en sterk hemmer eller induktor av cytokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4.
20. Krever behandling med protonpumpehemmer.
21. Har mottatt østrogenbehandling siden kreftdiagnose eller antatt oppstart av kreft, inkludert østrogenbaserte prevensjonsmidler.
22. Har en kreft som ble behandlet med østrogenhormonbehandling.
23. Bruker for tiden østrogenhormonerstatningsterapi, ble diagnostisert mens han var på østrogenhormonerstatningsterapi, eller har brukt østrogenerstatningsterapi siden diagnosen.
24. Er gravid, ammer, har vært gravid i løpet av de siste 2 årene, eller planlegger å forsøke å bli gravid eller impregnere noen under denne studien eller innen 90 dager etter dosering av studiemedikamentet (120 dager for LNS8801/pembrolizumab kombinasjonskohorter).
25. Har en historie med en annen aktiv malignitet (en annen kreftsykdom) i løpet av de siste 2 årene, bortsett fra lokaliserte kreftformer som ikke er relatert til den aktuelle kreften som behandles, anses som helbredet og, etter etterforskerens oppfatning, gir lav risiko for tilbakefall. Disse unntakene inkluderer, men er ikke begrenset til, hudkreft i basal eller plateepitel, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i prostata, livmorhals eller bryst.
26. Har en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, autoimmune eller inflammatoriske sykdommer, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.
27. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
28. Har en kjent psykiatrisk lidelse eller ruslidelse som vil forstyrre deltakerens evne til å samarbeide med kravene til studien i etterforskerens medisinske vurdering.
29. Har fått strålebehandling mot lungen som er >30 Gy innen 6 måneder etter første dose med prøvebehandling for pasienter med ikke-småcellet lungekreft.
30. I kombinasjonskohortene LNS8801/pembrolizumab, har mottatt tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137), og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE.
31. Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon.