Undersøgelse, der vurderer MTD, sikkerhed, tolerabilitet, PK og antitumoreffekter af LNS8801 alene og med Pembrolizumab

Prescreening inklusionskriterier for genotypebestemmelse:

1. Har histopatologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumorcancer.
2. Er i stand til at forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring og er villig og i stand til at overholde protokolkrav.
3. Anses for sandsynligt at opfylde de detaljerede inklusions- og eksklusionskriterier for behandling, når det kræves.

Inklusionskriterier for behandlingsdel af undersøgelsen:

1. Har histopatologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumorcancer (eller lymfom i fase 1). Den solide tumorkræft er yderligere defineret i nogle kohorter som:

   1. Fase 1B monoterapi ekspansionskohorte:

      Har melanom, undtagen uvealt melanom, og har tidligere modtaget anti-PD-1/L1-behandling og er nu ikke berettiget til anti-PD-1-behandling efter investigators vurdering på grund af tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, og har ikke modtaget mellemliggende kræftbehandling siden anti-PD-1/L1-terapien.

   2. Monoterapi kohorte M2:

      Har bugspytkirtel-, mave-, ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) eller kolorektal cancer.

   3. Monoterapi kohorte M3:

      Har kutant melanom og har tidligere modtaget anti-PD-1/L1-behandling og er nu ikke berettiget til anti-PD-1-behandling efter Investigator's vurdering på grund af tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, og har ikke modtaget mellemliggende cancerterapi siden anti-PD-1/L1-terapien.

   4. Monoterapi kohorte M4:

      Har en solid tumor malignitet, undtagen kutant melanom, og har tidligere modtaget anti-PD-1/L1-behandling og er nu ikke kvalificeret til anti-PD-1-behandling efter investigators vurdering på grund af tidligere alvorlige immunrelaterede bivirkninger, og har ikke modtaget indgribende kræftbehandling siden anti-PD-1/L1-behandlingen.

   5. Monoterapi kohorte M5:

      Har metastatisk uvealt melanom og har modtaget ≤ 2 tidligere linjer med tidligere systemisk behandling.

   6. Fase 1B kombinationsudvidelseskohorte:

      Har nogen lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumorcancer og har først haft en klinisk fordel af, efterfulgt af dokumenteret sygdomsprogression på en anti-PD-1/L1-behandling administreret enten som monoterapi eller i kombination. Klinisk fordel er defineret som et fuldstændigt eller delvist respons af enhver varighed eller stabil sygdom i mindst 16 uger med mindst én scanning, der viser stabil sygdom. Patienter bør ikke have modtaget intervenerende behandling, der ikke omfattede anti-PD1/L1 mellem afslutning af anti-PD-1/L1-behandling og påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

      Sygdomsprogression på en anti-PD-1/L1-behandling er defineret som begge:

      1. At have modtaget anti-PD-1/L1-behandling mindst to gange, hvis doseret hver 4. uge (q4g) eller længere, mindst 3 gange, hvis det doseres hver 3. uge (q3w), eller mindst 4 gange, hvis det doseres hver 2. uge (q2w) og,
      2. At have dokumenteret klinisk eller radiografisk progression af sygdom (PD) under anti-PD-1/L1-behandling.

   7. Kombinationsterapi kohorte C2:

      Har bugspytkirtel-, mave-, NSCLC eller kolorektal cancer.

   8. Kombinationsterapi kohorte C3:

      Har metastatisk NSCLC, der udtrykker PD-L1 med en Tumor Proportion Score (TPS) ≥1 % og ≤49 % som bestemt ved en FDA-godkendt test, og må ikke have EGFR eller ALK genomiske tumorafvigelser eller have vist sygdomsrespons på eller efter FDA -godkendt behandling for disse afvigelser og er PD-1/L1-naiv og er berettiget til pembrolizumab som standardbehandling eller har ingen tilgængelig standardbehandling.

   9. Kombinationsterapi kohorte C5:

      Har metastatisk uvealt melanom og har modtaget ≤ 2 tidligere linjer med tidligere systemisk behandling.

   10. Kombinationsterapi kohorte C6:

   Har kutant melanom.

2. Har ingen standardbehandling, eller patienten afslår standardbehandlingsmuligheder.

   en. En undtagelse herfra er metastatiske NSCLC-patienter, der udtrykker PD-L1 med en Tumor Proportion Score (TPS) ≥1 % og ≤49 %, som kan gå ind i fase 2 pembrolizumab kombinationsterapi kohorte C3 med anti-PD-1-behandling som standardbehandling.

3. Har målbar sygdom pr. RECIST v1.1 eller RANO som vurderet af den lokale undersøgelsessted/radiolog. Læsioner i et tidligere bestrålet område er målbare, hvis progression er blevet påvist efter stråling. Læsioner skal kunne måles i mindst 2 dimensioner i en spiral CT-scanning eller MR. Kun for lymfompatienter skal minimumsmålet være >15 mm på den lange akse og >10 mm på den korte akse.

   en. Patienter med RECIST mållæsioner i knogler skal have en PET-scanning mellem deres sidste kræftbehandling og cyklus 1 dag 1.

4. Være mindst 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0 eller 1.
6. Har en forventet levetid på >3 måneder.
7. Patienter, som har kirurgisk tilgængelige læsioner, bør acceptere biopsier fra ikke-bestrålede tumorlæsioner eller bestrålede tumorlæsioner, der har vist progression siden bestråling. For at undgå tvivl, hvis der ikke findes kirurgisk tilgængelige læsioner, eller en biopsi er kontraindiceret, kan patienter stadig deltage i undersøgelsen.
8. Kunne sluge kapsler og tabletter.

9. Har tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion defineret ved:

   1. Absolut neutrofiltal >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hæmoglobin >=9,0 g/dL eller tilsvarende. Kriterierne skal være opfyldt uden pakket røde blodlegemer inden for de foregående 2 uger. Deltagerne kan være på en stabil dosis af erythropoietin (≥ 3 måneder).
   3. Blodpladetal >=75 × 10e9/L (>=75.000/mm3) for LNS8801 monoterapi kohorter Trombocyttal >=100 × 10e9/L (>=100.000/mm3) for LNS8801/pembrolizumab kombinationskohorter.
   4. Total bilirubin <=1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre kendt Gilbert syndrom er blevet diagnosticeret.
   5. Målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <=2,5 × ULN eller <=5 × ULN med kræft i leveren.
   7. For kohorter, der modtager LNS8801/pembrolizumab kombinationsbehandling, skal protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) være ≤1,5 ​​× ULN. Hvis en deltager modtager antikoagulantbehandling, skal PT eller aPTT være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
10. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ (serum eller urin) graviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet og skal være negativ for at patienten er berettiget.
11. Kvindelige patienter må ikke amme.

12. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode før påbegyndelse af studiet, mens de er i undersøgelseslægemiddel og i en periode på mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

    Bemærk: Kvinder, der får østrogenbaserede præventionsmidler, vil blive udelukket fra undersøgelsen.

    Bemærk: En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, medmindre hun er postmenopausal (>1 år uden menstruation og bekræftet med en follikelstimulerende hormontest) eller kirurgisk steriliseret via bilateral ooforektomi, hysterektomi, bilateral tubal ligering eller vellykket Essure®-placering med en dokumenteret bekræftelsestest mindst 3 måneder efter proceduren.

    Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller villige til at bruge en yderst effektiv dobbeltbarriere-præventionsmetode (f.eks. mandligt kondom med mellemgulv eller mandligt kondom med cervikal hætte) ved påbegyndelse af undersøgelsen, mens de er i undersøgelsesmedicin og i en periode på mindst 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mænd skal acceptere at afstå fra at donere sæd i denne periode.

13. Meget effektiv prævention er defineret som en præventionsmetode, der har en fejlrate på <1 %, når den anvendes konsekvent og korrekt (som defineret af International Council for Harmonization Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]). Disse metoder omfatter implantater, injicerbare præparater, kombinerede hormonelle præventionsmidler (f.eks. kombinerede orale præventionsmidler [undtagen østrogenbaserede præventionsmidler], plaster og vaginal ring), nogle intrauterine anordninger (IUD'er) (f.eks. spiral eller intrauterint system), seksuel afholdenhed, eller et monogamt forhold til en vasektomiseret partner.

    en. Ægte afholdenhed, når den er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil, betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelseslægemidlet (dvs. 60 dage efter seponering af undersøgelseslægemidlet). eller 5 gange den terminale eliminationshalveringstid, alt efter hvad der er længst). Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

14. Kunne forstå og frivilligt underskrive en skriftlig informeret samtykkeerklæring og er villig og i stand til at overholde protokolkrav.

Eksklusionskriterier for behandlingsdel af undersøgelsen:

1. Har kræft i skjoldbruskkirtlen eller galdeblærekræft (kun ekskluderet fra fase 1-kohorter).
2. Har kræft, der vides at være østrogenreceptor-positiv (ERalpha+).
3. Modtog en kræftbehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas, mitomycin C eller pembrolizumab givet i en 6-ugers cyklus) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Undtagen i anti-PD-1/L1 refraktære kohorter, hvor patienter kan starte LNS8801-behandling ved, hvad der ville være begyndelsen af ​​den næste cyklus af deres immunterapicyklus (f.eks. kan LNS8801 doseres 3 eller 6 uger efter den sidste dosis pembrolizumab afhængigt af på cyklus eller 4 uger efter nivolumab), hvis det er kortere.

4. Har uafklarede toksiciteter fra tidligere kræftbehandling. Anticancerterapitoksiciteter defineres som toksiciteter (andre end alopeci), der endnu ikke er løst i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ Grad 1, eller baseline (deltagere med ≤ Grad 2 neuropati kan evt. være berettiget).

   • Bemærk: Patienter i en LNS8801/pembrolizumab kombinationskohorte må ikke have gennemgået tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation inden for de sidste 5 år. (Deltagere, der har fået foretaget en transplantation for mere end 5 år siden, er berettigede, så længe der ikke er symptomer på akut graft versus host-sygdom [GVHD])

5. Patienter må ikke deltage i en anden undersøgelse af et forsøgsmiddel eller have brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

   Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en undersøgelsesundersøgelse, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

6. Har en symptomatisk tumor i det primære centralnervesystem (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, leptomeningeal carcinomatose eller ubehandlet rygmarvskompression.

   Bemærk: Patienter er berettigede, hvis neurologiske symptomer og CNS-billeddannelse er stabile, og steroiddosis er stabil i 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og ingen CNS-kirurgi eller -stråling er blevet udført i 28 dage (14 dage ved stereotaktisk radiokirurgi).

   en. I en LNS8801/pembrolizumab kombinationskohorter, har kendt aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis.

7. Kræver brug af antitumor nekrose faktor (anti-TNF)-terapier, såsom infliximab, eller har modtaget behandling med anti-TNF-terapier inden for 5 halveringstider efter den pågældende behandling.

8. Har en aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende antigigtmidler eller immunsuppressive lægemidler).

   Bemærk: Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyrebark-, thyroidea- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.

9. Har en diagnose af immundefekt, er i immunsuppressiv behandling eller får kronisk systemisk eller enterisk steroidbehandling (i dosering overstigende 10 mg/dag af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet .

   Bemærk: Ved screening kan patienter bruge systemiske kortikosteroider (dosis 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) eller topiske eller inhalerede kortikosteroider.

10. Modtager et eller flere andre forsøgsmidler eller har modtaget et forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, af den første dosis af forsøgslægemidlet.
11. Har fået foretaget en større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger før den planlagte start af LNS8801.
12. Har haft strålebehandling med et begrænset felt til palliation (mindre end 2 uger) inden for 1 uge efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet til ikke-CNS-sygdom, med undtagelse af patienter, der får stråling til mere end 30 % af knoglemarven eller med en bredt strålingsfelt, som skal afsluttes mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis.

13. Har tegn på pneumonitis eller interstitiel lungesygdom.

    en. For pembrolizumab kombinationskohorter, har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis

14. Har nogen af ​​følgende kendte infektioner:

    1. Humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) (dvs. hepatitis B-overfladeantigenpositivt) eller hepatitis C-virus (HCV) (dvs. påviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]).

       Bemærk: Patienter med tidligere behandlet HBV-infektion, som er antigen-negative, eller patienter med tidligere behandlet HCV-infektion, som ikke kan påvises med HCV RNA, kan blive indskrevet.

    2. Aktive infektioner, der kræver systemisk terapi (herunder asymptomatiske infektioner med positive virustitere og efterforskerens vurdering af, at forværring af tilstanden er sandsynlig med forsøgslægemidlet, ellers ville tilstanden svække eller forbyde en patients deltagelse i undersøgelsen).
15. Har aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal absorption af undersøgelseslægemidlet.
16. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter den planlagte start af studielægemidlet.

17. Har et korrigeret QT-interval (QTc) ved Fridericia-metoden >450 msek for mandlige patienter eller >470 msek for kvindelige patienter, eller en historie eller risikofaktorer for eller brug af medicin, der vides at forlænge QTc, eller som kan være forbundet med torsades de pointes .

    Bemærk: Isoleret højre grenblok og ufuldstændig højre grenblok og venstre forreste hemiblok er acceptable.

18. Har tidligere haft behandling for den nuværende solide malignitet med GPER-agonister (f.eks. tamoxifen, raloxifen eller østrogenhormonerstatningsterapi). Anamnese med brug af orale præventionsmidler er tilladt.
19. Bruger en stærk hæmmer eller inducer af cytochrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 eller 3A4.
20. Kræver behandling med en protonpumpehæmmer.
21. Har modtaget østrogenbehandling siden kræftdiagnosen eller den formodede påbegyndelse af deres kræftsygdom, herunder østrogenbaserede præventionsmidler.
22. Har en kræftsygdom, der blev behandlet med østrogenhormonbehandling.
23. Bruger i øjeblikket østrogenhormonerstatningsterapi, blev diagnosticeret under østrogenhormonsubstitutionsterapi eller har brugt østrogenerstatningsterapi siden diagnosen.
24. Er gravid, ammer, har været gravid inden for de sidste 2 år, eller planlægger at forsøge at blive gravid eller imprægnere nogen under denne undersøgelse eller inden for 90 dage efter dosering af undersøgelseslægemidlet (120 dage for LNS8801/pembrolizumab kombinationskohorter).
25. Har en historie med en anden aktiv malignitet (en anden kræftsygdom) inden for de foregående 2 år, bortset fra lokaliserede kræftformer, der ikke er relateret til den aktuelle kræftsygdom, der behandles, betragtes som helbredt og, efter investigators opfattelse, udgør en lav risiko for tilbagevenden. Disse undtagelser omfatter, men er ikke begrænset til, basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst.
26. Har en ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, autoimmune eller inflammatoriske sygdomme eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
27. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
28. Har en kendt psykiatrisk eller stofmisbrugsforstyrrelse, der ville forstyrre deltagerens evne til at samarbejde med undersøgelsens krav i efterforskerens medicinske vurdering.
29. Har modtaget strålebehandling til lungen, der er >30 Gy inden for 6 måneder efter første dosis af forsøgsbehandling til patienter med ikke-småcellet lungekræft.
30. I kombinationskohorterne LNS8801/pembrolizumab har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137), og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
31. Har fået transplanteret allogen væv/fast organ.