Studie ter beoordeling van MTD, veiligheid, verdraagbaarheid, PK en antitumoreffecten van alleen LNS8801 en met pembrolizumab

Prescreening opnamecriteria voor genotypering:

1. Heeft histopathologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumorkanker.
2. Is in staat een schriftelijk toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en is bereid en in staat om te voldoen aan de protocolvereisten.
3. Wordt geacht waarschijnlijk te voldoen aan de gedetailleerde opname- en uitsluitingscriteria voor behandeling indien nodig.

Inclusiecriteria voor behandelingsgedeelte van studie:

1. Heeft histopathologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumorkanker (of lymfoom in fase 1). De solide tumorkanker wordt in sommige cohorten verder gedefinieerd als:

   1. Fase 1B monotherapie uitbreidingscohort:

      Heeft melanoom, met uitzondering van oogmelanoom, en heeft eerder anti-PD-1/L1-therapie gekregen en komt nu niet in aanmerking voor anti-PD-1-behandeling naar het oordeel van de onderzoeker vanwege eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen, en heeft geen tussenliggende kankertherapie sinds de anti-PD-1/L1-therapie.

   2. Monotherapie Cohort M2:

      Pancreas-, maag-, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) of colorectale kanker heeft.

   3. Monotherapie Cohort M3:

      Heeft huidmelanoom en heeft eerder anti-PD-1/L1-therapie gekregen en komt nu niet in aanmerking voor anti-PD-1-behandeling naar het oordeel van de onderzoeker vanwege eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen, en heeft geen tussenliggende kankertherapie gekregen sinds de anti-PD-1/L1-therapie.

   4. Monotherapie Cohort M4:

      Heeft een maligniteit van een solide tumor, behalve huidmelanoom, en heeft eerder anti-PD-1/L1-therapie gekregen en komt nu niet in aanmerking voor anti-PD-1-behandeling naar het oordeel van de onderzoeker vanwege eerdere ernstige immuungerelateerde bijwerkingen, en geen tussentijdse kankertherapie heeft gekregen sinds de anti-PD-1/L1-therapie.

   5. Monotherapie Cohort M5:

      Heeft gemetastaseerd oogmelanoom en heeft ≤ 2 eerdere lijnen van eerdere systemische therapie gekregen.

   6. Fase 1B combinatie-uitbreidingscohort:

      Heeft lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumorkanker en heeft eerst klinisch voordeel gehad van, gevolgd door gedocumenteerde ziekteprogressie op een anti-PD-1/L1-behandeling toegediend als monotherapie of in combinatie. Klinisch voordeel wordt gedefinieerd als een volledige of gedeeltelijke respons van ongeacht welke duur of stabiele ziekte gedurende ten minste 16 weken met ten minste één scan die stabiele ziekte aantoont. Patiënten mogen tussen het beëindigen van de anti-PD-1/L1-behandeling en het begin van de studiebehandeling geen tussenliggende therapie hebben gekregen die geen anti-PD1/L1 omvatte.

      Ziekteprogressie op een anti-PD-1/L1-therapie wordt gedefinieerd als:

      1. Ten minste twee keer anti-PD-1/L1-therapie hebben gekregen indien elke 4 weken (q4w) of langer gedoseerd, ten minste 3 keer indien elke 3 weken gedoseerd (q3w), of ten minste 4 keer indien elke 2 weken gedoseerd (q2w) En,
      2. Gedocumenteerde klinische of radiografische progressie van de ziekte (PD) tijdens anti-PD-1/L1-therapie.

   7. Combinatietherapie Cohort C2:

      Heeft pancreas-, maag-, NSCLC- of colorectale kanker.

   8. Combinatietherapie Cohort C3:

      Heeft gemetastaseerde NSCLC die PD-L1 tot expressie brengt met een Tumor Proportion Score (TPS) ≥1% en ≤49% zoals bepaald door een door de FDA goedgekeurde test, en mag geen EGFR- of ALK-genomische tumorafwijkingen hebben of een ziekterespons hebben aangetoond op of na FDA -goedgekeurde therapie voor deze afwijkingen, en is PD-1/L1-naïef, en komt in aanmerking voor pembrolizumab als standaardbehandeling of heeft geen standaardbehandeling beschikbaar.

   9. Combinatietherapie Cohort C5:

      Heeft gemetastaseerd oogmelanoom en heeft ≤ 2 eerdere lijnen van eerdere systemische therapie gekregen.

   10. Combinatietherapie Cohort C6:

   Heeft huidmelanoom.

2. Heeft geen zorgstandaard of de patiënt weigert opties voor standaardzorg.

   A. Een uitzondering hierop vormen gemetastaseerde NSCLC-patiënten die PD-L1 tot expressie brengen met een Tumor Proportion Score (TPS) ≥1% en ≤49% die Fase 2 pembrolizumab Combinatietherapie Cohort C3 met anti-PD-1-therapie als hun standaardbehandeling mogen starten.

3. Heeft een meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 of RANO zoals beoordeeld door de lokale onderzoeker/radioloog. Laesies in een eerder bestraald gebied zijn meetbaar als na bestraling progressie is aangetoond. Laesies moeten in minimaal 2 dimensies meetbaar zijn in een spiraalvormige CT-scan of MRI. Alleen voor lymfoompatiënten moet de minimale afmeting >15 mm op de lange as en >10 mm op de korte as zijn.

   A. Patiënten met RECIST-doellaesies in botten moeten een PET-scan ondergaan tussen hun laatste kankertherapie en cyclus 1 dag 1.

4. Minstens 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
5. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group hebben van 0 of 1.
6. Hebben een geschatte levensverwachting van >3 maanden.
7. Patiënten met chirurgisch toegankelijke laesies dienen akkoord te gaan met biopsieën van niet-bestraalde tumorlaesies of bestraalde tumorlaesies die progressie hebben vertoond sinds de bestraling. Voor alle duidelijkheid: als er geen chirurgisch toegankelijke laesies zijn of als een biopsie gecontra-indiceerd is, kunnen patiënten toch deelnemen aan het onderzoek.
8. Capsules en tabletten kunnen slikken.

9. Een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, gedefinieerd door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobine >=9,0 g/dL of gelijkwaardig. Aan de criteria moet worden voldaan zonder transfusie van verpakte rode bloedcellen in de voorafgaande 2 weken. Deelnemers kunnen een stabiele dosis erytropoëtine krijgen (≥ 3 maanden).
   3. Aantal bloedplaatjes >=75 × 10e9/L (>=75.000/mm3) voor LNS8801-monotherapiecohorten Bloedplaatjesaantal >=100 × 10e9/L (>=100.000/mm3) voor LNS8801/pembrolizumab-combinatiecohorten.
   4. Totaal bilirubine <= 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij het syndroom van Gilbert bekend is.
   5. Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <=2,5 × ULN of <=5 × ULN met kanker in de lever.
   7. Voor cohorten die LNS8801/pembrolizumab-combinatietherapie krijgen, moet protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN zijn. Als een deelnemer antistollingstherapie krijgt, moet PT of aPTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen.
10. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en een negatieve (serum of urine) zwangerschapstest binnen 72 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als de urinetest positief is of niet negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist en moet deze negatief zijn om in aanmerking te komen voor de patiënt.
11. Vrouwelijke patiënten mogen geen borstvoeding geven.

12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken voordat ze aan de studie beginnen, terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en gedurende een periode van ten minste 4 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Opmerking: Vrouwen die op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva krijgen, zullen van het onderzoek worden uitgesloten.

    Opmerking: Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal is (> 1 jaar zonder menstruatie en bevestigd met een follikelstimulerende hormoontest) of chirurgisch is gesteriliseerd via bilaterale ovariëctomie, hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of geslaagde plaatsing van Essure® met een gedocumenteerde bevestigingstest minimaal 3 maanden na de ingreep.

    Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode met dubbele barrière te gebruiken (bijv. mannencondoom met pessarium of mannencondoom met cervicaal kapje) bij aanvang van het onderzoek, tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel en gedurende een periode van ten minste 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten ermee instemmen om gedurende deze periode geen sperma te doneren.

13. Zeer effectieve anticonceptie wordt gedefinieerd als een anticonceptiemethode met een faalpercentage van <1% bij consistent en correct gebruik (zoals gedefinieerd door de International Council for Harmonization Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]). Deze methoden omvatten implantaten, injectables, gecombineerde hormonale anticonceptiva (bijv. gecombineerde orale anticonceptiva [exclusief op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva], pleister en vaginale ring), sommige intra-uteriene apparaten (IUD's) (bijv. IUD of intra-uterien systeem), seksuele onthouding, of een monogame relatie met een gesteriliseerde partner.

    A. Echte onthouding, wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt, wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoeksgeneesmiddel is verbonden (d.w.z. 60 dagen na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel). of 5 keer de terminale eliminatiehalfwaardetijd, afhankelijk van welke langer is). Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

14. In staat zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de protocolvereisten.

Uitsluitingscriteria voor behandelingsgedeelte van onderzoek:

1. Heeft schildklierkanker of galblaaskanker (uitsluitend uitgesloten van fase 1-cohorten).
2. Heeft een vorm van kanker waarvan bekend is dat deze oestrogeenreceptor-positief is (ERalpha+).
3. Kreeg een antikankertherapie binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea, mitomycine C of pembrolizumab gegeven in een cyclus van 6 weken) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Behalve in anti-PD-1/L1-refractaire cohorten, waar patiënten LNS8801-therapie kunnen starten op wat het begin zou zijn van de volgende cyclus van hun immunotherapiecyclus (LNS8801 kan bijvoorbeeld 3 of 6 weken na de laatste dosis pembrolizumab worden gedoseerd, afhankelijk tijdens de cyclus, of 4 weken na nivolumab) als dat korter is.

4. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere antikankertherapie. Antikankertherapie-toxiciteiten worden gedefinieerd als toxiciteiten (anders dan alopecia) die nog niet zijn verholpen volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 ≤ Graad 1 of baseline (deelnemers met ≤ Graad 2 neuropathie kunnen In aanmerking komen).

   • Opmerking: Patiënten in een LNS8801/pembrolizumab-combinatiecohort mogen in de afgelopen 5 jaar geen eerdere allogene hematopoëtische stamceltransplantatie hebben ondergaan. (Deelnemers die langer dan 5 jaar geleden een transplantatie hebben ondergaan, komen in aanmerking zolang er geen symptomen zijn van acute graft-versus-hostziekte [GVHD])

5. Patiënten mogen niet deelnemen aan een andere studie van een onderzoeksgeneesmiddel of een onderzoekshulpmiddel hebben gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.

   Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

6. Heeft een symptomatische primaire tumor van het centrale zenuwstelsel (CZS), symptomatische CZS-metastasen, leptomeningeale carcinomatose of onbehandelde compressie van het ruggenmerg.

   Opmerking: Patiënten komen in aanmerking als neurologische symptomen en CZS-beeldvorming stabiel zijn en de dosis steroïden stabiel is gedurende 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en er gedurende 28 dagen geen CZS-operatie of bestraling is uitgevoerd (14 dagen bij stereotactische radiochirurgie).

   A. Heeft in een combinatiecohort LNS8801/pembrolizumab actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis gekend.

7. Vereist het gebruik van antitumornecrosefactor (anti-TNF) therapieën, zoals infliximab, of is behandeld met anti-TNF therapieën binnen 5 halfwaardetijden van die therapie.

8. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (dwz met gebruik van ziektemodificerende antireumatische middelen of immunosuppressiva).

   Let op: Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier-, schildklier- of hypofyse-insufficiëntie) is toegestaan.

9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie, is op immunosuppressieve therapie, of krijgt chronische systemische of enterische steroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg / dag prednison-equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel .

   Opmerking: Bij de screening kunnen patiënten systemische corticosteroïden gebruiken (dosis 10 mg/dag prednison of equivalent) of lokale of inhalatiecorticosteroïden.

10. Krijgt (een) ander(e) onderzoeksmiddel(en) of heeft een onderzoeksmiddel gekregen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat het kortst is, van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Heeft een grote operatie ondergaan (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) binnen 4 weken voorafgaand aan de geplande start van LNS8801.
12. Heeft radiotherapie gehad met een beperkt veld voor palliatie (minder dan 2 weken) binnen 1 week na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor niet-CZS-ziekte, met uitzondering van patiënten die bestraling krijgen tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed bestralingsveld, dat ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel moet zijn voltooid. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.

13. Heeft bewijs van pneumonitis of interstitiële longziekte.

    A. Heeft voor pembrolizumab-combinatiecohorten een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis

14. Heeft een van de volgende bekende infecties:

    1. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) (dwz hepatitis B-oppervlakte-antigeen-positief) of hepatitis C-virus (HCV) (dwz detecteerbaar HCV-ribonucleïnezuur [RNA]).

       Opmerking: Patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HBV-infectie die antigeen-negatief zijn of patiënten met een voorgeschiedenis van behandelde HCV-infectie die HCV-RNA-ondetecteerbaar zijn, kunnen worden ingeschreven.

    2. Actieve infecties die systemische therapie vereisen (inclusief asymptomatische infecties met positieve virustiters en het oordeel van de onderzoeker dat verslechtering van de aandoening waarschijnlijk is met het onderzoeksgeneesmiddel of dat de aandoening de deelname van een patiënt aan het onderzoek zou belemmeren of verbieden).
15. Heeft een actief malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
16. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen.

17. Heeft een gecorrigeerd QT-interval (QTc) volgens de Fridericia-methode >450 msec voor mannelijke patiënten of >470 msec voor vrouwelijke patiënten, of een voorgeschiedenis of risicofactoren voor of gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze de QTc verlengen of die geassocieerd kunnen zijn met torsades de pointes .

    Opmerking: geïsoleerd rechterbundeltakblok en incompleet rechterbundeltakblok en linker anterieure hemiblok zijn acceptabel.

18. Heeft een eerdere behandeling gehad voor de huidige solide maligniteit met GPER-agonisten (bijv. tamoxifen, raloxifeen of oestrogeenhormoonsubstitutietherapie). Geschiedenis van het gebruik van orale anticonceptiva is toegestaan.
19. Gebruikt een sterke remmer of inductor van cytochroom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 of 3A4.
20. Vereist behandeling met een protonpompremmer.
21. Heeft een oestrogeenbehandeling ondergaan sinds de diagnose van kanker of het vermoedelijke begin van hun kanker, inclusief op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva.
22. Heeft kanker die is behandeld met oestrogeenhormoontherapie.
23. Gebruikt momenteel oestrogeenhormoonvervangende therapie, werd gediagnosticeerd tijdens oestrogeenhormoonvervangende therapie, of heeft oestrogeenvervangende therapie gebruikt sinds de diagnose.
24. Is zwanger, geeft borstvoeding, is in de afgelopen 2 jaar zwanger geweest, of is van plan zwanger te worden of iemand zwanger te maken tijdens dit onderzoek of binnen 90 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (120 dagen voor LNS8801/pembrolizumab-combinatiecohorten).
25. Heeft een voorgeschiedenis van een andere actieve maligniteit (een tweede vorm van kanker) in de afgelopen 2 jaar, met uitzondering van gelokaliseerde kankers die geen verband houden met de huidige kanker die wordt behandeld, die als genezen worden beschouwd en, naar de mening van de onderzoeker, een laag risico op herhaling. Deze uitzonderingen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoom in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst.
26. Heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, symptomatisch congestief hartfalen, hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, auto-immuun- of ontstekingsziekten, of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
27. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
28. Heeft een bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornis die naar het medisch oordeel van de onderzoeker het vermogen van de deelnemer zou belemmeren om mee te werken aan de vereisten van het onderzoek.
29. Bestraling van de long heeft ondergaan van >30 Gy binnen 6 maanden na de eerste dosis van de proefbehandeling voor patiënten met niet-kleincellige longkanker.
30. in de LNS8801/pembrolizumab-combinatiecohorten eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137), en werd gestopt met die behandeling vanwege een graad 3 of hoger irAE.
31. Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad.