Tutkimus, jossa arvioidaan LNS8801:n yksinään ja pembrolitsumabin MTD:tä, turvallisuutta, siedettävyyttä, PK:ta ja kasvaimia estäviä vaikutuksia

Esiseulonnan inkluusiokriteerit genotyypitystä varten:

1. Hänellä on histopatologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvainsyöpä.
2. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.
3. Sen katsotaan todennäköisesti täyttävän hoidon yksityiskohtaiset sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit tarvittaessa.

Tutkimuksen hoitoosuuden mukaanottokriteerit:

1. Hänellä on histopatologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvainsyöpä (tai lymfooma vaiheessa 1). Kiinteä kasvainsyöpä määritellään edelleen joissakin kohortteissa seuraavasti:

   1. Vaiheen 1B monoterapian laajennuskohortti:

      Hänellä on melanooma, paitsi uveal melanooma, ja hän on aiemmin saanut anti-PD-1/L1-hoitoa, eikä hän nyt tutkijan arvion mukaan kelpaa anti-PD-1-hoitoon aiempien vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, eikä hän ole saanut välissä oleva syöpähoito anti-PD-1/L1-hoidon jälkeen.

   2. Monoterapiakohortti M2:

      Hänellä on haima-, maha-, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) tai paksusuolensyöpä.

   3. Monoterapiakohortti M3:

      Hänellä on ihomelanooma ja hän on aiemmin saanut anti-PD-1/L1-hoitoa, eikä hän nyt tutkijan arvion mukaan kelpaa anti-PD-1-hoitoon aiempien vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, eikä hän ole saanut väliin tulevaa syöpähoitoa anti-PD-1/L1-hoidon jälkeen.

   4. Monoterapiakohortti M4:

      hänellä on jokin kiinteä kasvain pahanlaatuinen kasvain ihon melanoomaa lukuun ottamatta ja hän on aiemmin saanut anti-PD-1/L1-hoitoa, eikä hän nyt tutkijan arvion mukaan kelpaa anti-PD-1-hoitoon aiempien vakavien immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi, ja ei ole saanut välikohtaista syöpähoitoa anti-PD-1/L1-hoidon jälkeen.

   5. Monoterapiakohortti M5:

      Hänellä on metastaattinen uveaalinen melanooma ja hän on saanut ≤ 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa.

   6. Vaiheen 1B yhdistelmän laajennuskohortti:

      Onko hänellä mikä tahansa paikallisesti edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvainsyöpä, ja siitä on ensin ollut kliinistä hyötyä ja sen jälkeen dokumentoitua taudin etenemistä anti-PD-1/L1-hoidolla joko monoterapiana tai yhdistelmähoitona. Kliininen hyöty määritellään täydelliseksi tai osittaiseksi vasteeksi minkä tahansa keston tai stabiilin taudin osalta vähintään 16 viikon ajan, kun vähintään yksi skannaus osoittaa vakaan sairauden. Potilaiden ei olisi pitänyt saada välihoitoa, joka ei sisältänyt anti-PD1/L1-hoitoa anti-PD-1/L1-hoidon lopettamisen ja tutkimushoidon aloittamisen välillä.

      Sairauden eteneminen anti-PD-1/L1-hoidolla määritellään molemmiksi:

      1. olet saanut anti-PD-1/L1-hoitoa vähintään kahdesti, jos annos on annettu 4 viikon välein (q4w) tai pidempään, vähintään 3 kertaa, jos annos on annettu 3 viikon välein (q3w), tai vähintään 4 kertaa, jos annos on annettu 2 viikon välein (q2w) ja,
      2. Hänellä on dokumentoitu kliininen tai radiologinen sairauden (PD) eteneminen anti-PD-1/L1-hoidon aikana.

   7. Yhdistelmähoitokohortti C2:

      Hänellä on haima-, maha-, NSCLC- tai paksusuolensyöpä.

   8. Yhdistelmähoitokohortti C3:

      Sillä on metastaattinen NSCLC, joka ilmentää PD-L1:tä ja jonka tuumorisuhdepisteet (TPS) on ≥1 % ja ≤49 % FDA:n hyväksymällä testillä määritettynä, eikä sillä saa olla EGFR- tai ALK-genomisia kasvainpoikkeavuuksia tai sillä ei saa olla taudin vastetta FDA:ssa tai sen jälkeen -hyväksytty hoito näihin poikkeavuuksiin, ja se ei ole aiemmin saanut PD-1/L1-tautia ja on kelvollinen käyttämään pembrolitsumabia hoidon standardina tai sillä ei ole saatavilla hoitostandardia.

   9. Yhdistelmähoitokohortti C5:

      Hänellä on metastaattinen uveaalinen melanooma ja hän on saanut ≤ 2 aikaisempaa systeemistä hoitoa.

   10. Yhdistelmähoitokohortti C6:

   Hänellä on ihomelanooma.

2. Hänellä ei ole tavanomaista hoitoa tai potilas kieltäytyy tavanomaisista hoitovaihtoehdoista.

   a. Poikkeuksen tästä ovat metastaattiset NSCLC-potilaat, jotka ilmentävät PD-L1:tä ja joiden kasvainsuhdepisteet (TPS) on ≥1 % ja ≤49 % ja jotka voivat siirtyä faasin 2 pembrolitsumabiyhdistelmähoidon kohorttiin C3 anti-PD-1-hoidon kanssa hoidon standardina.

3. Sillä on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n tai RANO:n mukaan paikallisen tutkijan/radiologin arvioiden mukaan. Leesiot aiemmin säteilytetyllä alueella ovat mitattavissa, jos eteneminen on osoitettu säteilytyksen jälkeen. Leesioiden on oltava mitattavissa vähintään kahdessa ulottuvuudessa spiraali-TT-skannauksessa tai MRI-kuvauksessa. Vain lymfoomapotilailla minimimitan on oltava >15 mm pitkällä akselilla ja >10 mm lyhyellä akselilla.

   a. Potilaille, joilla on RECIST-kohdevaurioita luissa, on tehtävä PET-skannaus viimeisen syöpähoidon ja syklin 1 päivän 1 välillä.

4. Ole vähintään 18-vuotias tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä.
5. Itäisen onkologiaryhmän suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
6. Arvioitu elinajanodote on > 3 kuukautta.
7. Potilaiden, joilla on kirurgisesti saatavilla olevia vaurioita, tulee hyväksyä biopsiat säteilyttämättömistä kasvainleesioista tai säteilytetyistä kasvainleesioista, jotka ovat osoittaneet etenemistä säteilytyksen jälkeen. Epäselvyyksien välttämiseksi potilaat voivat silti osallistua tutkimukseen, jos kirurgisesti saatavilla olevia leesioita ei ole olemassa tai biopsia on vasta-aiheinen.
8. Kykenee nielemään kapseleita ja tabletteja.

9. Sinulla on riittävä elinten ja luuytimen toiminta, jonka määrittelevät:

   1. Absoluuttinen neutrofiilien määrä >=1,5 × 109/l (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobiini >=9,0 g/dl tai vastaava. Kriteerit on täytettävä ilman punasolujen siirtoa edellisten 2 viikon aikana. Osallistujat voivat saada vakaata erytropoietiiniannosta (≥ 3 kuukautta).
   3. Verihiutaleiden määrä >=75 × 10e9/L (>=75 000/mm3) LNS8801-monoterapiakohorteissa Verihiutalemäärä >=100 × 10e9/L (>=100 000/mm3) LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmäkohorteissa.
   4. Kokonaisbilirubiini <=1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei tunnettua Gilbertin oireyhtymää ole diagnosoitu.
   5. Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (glomerulussuodatusnopeus) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) <=2,5 × ULN tai <=5 × ULN maksasyöpään.
   7. LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmähoitoa saavien kohortien protrombiiniajan (PT) tai aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (aPTT) on oltava ≤1,5 ​​× ULN. Jos osallistuja saa antikoagulanttihoitoa, PT:n tai aPTT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käyttöalueen terapeuttisella alueella.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa ja negatiivinen (seerumi tai virtsa) raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, seerumin raskaustesti vaaditaan ja sen on oltava negatiivinen, jotta potilas olisi kelvollinen.
11. Naispotilaat eivät saa imettää.

12. Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ennen tutkimukseen tuloa, tutkimuslääkkeen käytön aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

    Huomautus: Naiset, jotka saavat estrogeenipohjaisia ​​ehkäisyvalmisteita, jätetään tutkimuksen ulkopuolelle.

    Huomautus: Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, ellei hän ole postmenopausaalisessa (yli 1 vuosi ilman kuukautisia ja varmistettu follikkelia stimuloivan hormonin testillä) tai kirurgisesti steriloitu molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella, kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanjohtimien ligaatiolla tai onnistuneella Essure®-sijoituksella dokumentoidulla varmistustesti vähintään 3 kuukautta toimenpiteen jälkeen.

    Miespotilaiden on oltava kirurgisesti steriilejä tai halukkaita käyttämään erittäin tehokasta kaksoisesteehkäisymenetelmää (esim. mieskondomi kalvolla tai mieskondomi kohdunkaulan korkilla) tutkimukseen saapuessaan, tutkimuslääkettä käytettäessä ja vähintään 4 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen. Miesten on suostuttava pidättymään siittiöiden luovuttamisesta tänä aikana.

13. Erittäin tehokkaalla ehkäisyllä tarkoitetaan ehkäisymenetelmää, jonka epäonnistumisprosentti on < 1 %, kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein (International Council for Harmonization Guidance on Ei-kliiniset turvallisuustutkimukset ihmiskliinisen tutkimuksen suorittamiseksi M3 [R2]). Näihin menetelmiin kuuluvat implantit, ruiskeet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet (esim. yhdistelmäehkäisyvalmisteet [ei estrogeenipohjaiset ehkäisyvalmisteet], laastari ja emätinrengas), jotkin kohdunsisäiset laitteet (esim. kierukka tai kohdunsisäinen järjestelmä), seksuaalinen pidättyvyys tai monogaaminen suhde vasektomoidun kumppanin kanssa.

    a. Todellista raittiutta, kun se on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukainen, pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimuslääkkeeseen liittyvän riskin ajan (eli 60 päivää tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen). tai 5 kertaa terminaalinen eliminaation puoliintumisaika sen mukaan, kumpi on pidempi). Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

14. Pystyy ymmärtämään ja vapaaehtoisesti allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen ja on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollan vaatimuksia.

Tutkimuksen hoitoosuuden poissulkemiskriteerit:

1. Onko sinulla kilpirauhassyöpää tai sappirakkosyöpää (poissuljettu vain vaiheen 1 kohortteista).
2. Onko sinulla jokin syöpä, jonka tiedetään olevan estrogeenireseptoripositiivinen (ERalpha+).
3. Sai syöpälääkityksen 4 viikon sisällä (6 viikkoa nitrosoureoille, mitomysiini C:lle tai pembrolitsumabille 6 viikon syklissä) tai 5 puoliintumisaikaa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Lukuun ottamatta anti-PD-1/L1-refraktorisia kohortteja, joissa potilaat voivat aloittaa LNS8801-hoidon immunoterapiasyklin seuraavan syklin alussa (esim. LNS8801 voidaan annostella 3 tai 6 viikkoa viimeisen pembrolitsumabiannoksen jälkeen riippuen syklin aikana tai 4 viikkoa nivolumabin jälkeen), jos se on lyhyempi.

4. Sillä on ratkaisemattomia toksisuuksia aikaisemmasta syöpähoidosta. Syöpähoidon toksisuudet määritellään toksisuuksiksi (muiksi kuin hiustenlähtö), joita ei ole vielä ratkaistu National Cancer Instituten (NCI) haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien (CTCAE) v5.0 ≤ Grade 1 tai lähtötilanteen mukaan (osallistujat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollinen).

   • Huomautus: LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmäkohortin potilaille ei saa olla tehty aiempaa allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa viimeisten 5 vuoden aikana. (Osallistujat, joille on tehty siirto yli 5 vuotta sitten, ovat kelpoisia niin kauan kuin heillä ei ole oireita akuutista käänteestä isäntä vastaan ​​​​(GVHD))

5. Potilaat eivät saa osallistua toiseen tutkimusaineen tutkimukseen tai olla käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.

   Huomautus: Potilaat, jotka ovat tulleet tutkimustutkimuksen seurantavaiheeseen, voivat osallistua niin kauan kuin on kulunut 4 viikkoa edellisen tutkimusaineen viimeisestä annoksesta.

6. Hänellä on oireinen primaarinen keskushermoston (CNS) kasvain, oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, leptomeningeaalista karsinomatoosia tai hoitamaton selkäytimen kompressio.

   Huomautus: Potilaat ovat kelvollisia, jos neurologiset oireet ja keskushermoston kuvantaminen ovat stabiileja ja steroidiannos on vakaa 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja keskushermoston leikkausta tai säteilytystä ei ole tehty 28 päivään (14 päivään, jos stereotaktinen radiokirurgia).

   a. LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmäkohorteissa hänellä on tunnettuja aktiivisia keskushermoston etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoottista aivokalvontulehdusta.

7. Edellyttää antituumorinekroositekijän (anti-TNF) hoitoa, kuten infliksimabia, tai on saanut anti-TNF-hoitoa 5 puoliintumisajan sisällä kyseisestä hoidosta.

8. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisten 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien reumalääkkeiden tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö).

   Huomautus: Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen, kilpirauhasen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) on sallittu.

9. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos, hän on immunosuppressiivisessa hoidossa tai saa kroonista systeemistä tai enterosteroidihoitoa (annoksena yli 10 mg/vrk prednisoniekvivalenttia) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta .

   Huomautus: Potilaat saattavat käyttää seulonnassa systeemisiä kortikosteroideja (annos 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa) tai paikallisia tai inhaloitavia kortikosteroideja.

10. Saa muita tutkittavia aineita tai on saanut tutkimusainetta 30 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi ensimmäisestä tutkimuslääkeannoksesta.
11. Hänelle on tehty suuri leikkaus (lukuun ottamatta verisuonten pääsyä) 4 viikon sisällä ennen suunniteltua LNS8801:n alkamista.
12. Hän on saanut sädehoitoa rajoitetulla lievityskentällä (alle 2 viikkoa) 1 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta ei-keskushermoston sairauteen, lukuun ottamatta potilaita, jotka saavat säteilyä yli 30 %:iin luuytimestä tai joilla on laaja säteilykenttä, joka on suoritettava vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta.

13. Sillä on merkkejä keuhkotulehduksesta tai interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.

    a. Pembrolitsumabiyhdistelmäkohorteilla on aiemmin ollut (ei-tarttuva) keuhkotulehdus, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkotulehdus

14. Onko sinulla jokin seuraavista tunnetuista infektioista:

    1. Ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) (eli hepatiitti B -pinta-antigeenipositiivinen) tai hepatiitti C -virus (HCV) (eli havaittava HCV-ribonukleiinihappo [RNA]).

       Huomautus: Mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu HBV-infektio ja jotka ovat antigeeninegatiivisia, tai potilaat, joilla on aiemmin ollut hoidettu HCV-infektio ja joiden HCV-RNA:ta ei voida havaita.

    2. Aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa (mukaan lukien oireettomat infektiot positiivisilla virustiittereillä ja tutkijan arvio siitä, että tilan paheneminen on todennäköistä tutkimuslääkkeellä tai tila heikentäisi tai estäisi potilaan osallistumisen tutkimukseen).
15. Hänellä on aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen maha-suolikanavasta.
16. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä tutkimuslääkkeen suunnitellusta aloittamisesta.

17. Jos QT-aika (QTc) on korjattu Fridericia-menetelmällä > 450 ms miespotilailla tai > 470 ms naispotilailla, tai hänellä on anamneesi tai riskitekijöitä lääkkeille tai sellaisten lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QTc-aikaa tai joihin saattaa liittyä torsades de pointes .

    Huomautus: Eristetty oikeanpuoleisen nipun haarakatkos ja epätäydellinen oikeanpuoleinen haaratuki ja vasen anteriorinen hemiblock ovat hyväksyttäviä.

18. Hänellä on ollut aiempaa hoitoa nykyiseen kiinteään pahanlaatuisuuteen GPER-agonisteilla (esim. tamoksifeenilla, raloksifeenilla tai estrogeenihormonikorvaushoidolla). Oraalisten ehkäisyvalmisteiden käyttö historiassa on sallittua.
19. Käyttää voimakasta sytokromi P450:n 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 tai 3A4 inhibiittoria tai indusoijaa.
20. Vaatii hoitoa protonipumpun estäjällä.
21. Hän on saanut estrogeenihoitoa syöpädiagnoosin tai syövän oletetun alkamisen jälkeen, mukaan lukien estrogeenipohjaiset ehkäisyvalmisteet.
22. Hänellä on syöpä, jota on hoidettu estrogeenihormonihoidolla.
23. Käyttää tällä hetkellä estrogeenihormonikorvaushoitoa, on diagnosoitu estrogeenihormonikorvaushoidon aikana tai on käyttänyt estrogeenikorvaushoitoa diagnoosin jälkeen.
24. On raskaana, imettää, on ollut raskaana viimeisen 2 vuoden aikana tai suunnittelee yrittävänsä tulla raskaaksi tai tulla raskaaksi tämän tutkimuksen aikana tai 90 päivän kuluessa tutkimuslääkkeen annostelusta (120 päivää LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmäkohorteissa).
25. Hänellä on ollut toinen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain (toinen syöpä) viimeisten 2 vuoden aikana lukuun ottamatta paikallisia syöpiä, jotka eivät liity nykyiseen hoidettavaan syöpään, katsotaan parantuneiksi ja tutkijan näkemyksen mukaan niillä on alhainen riski sairastua toistuminen. Näitä poikkeuksia ovat, mutta eivät rajoitu näihin, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä tai eturauhasen, kohdunkaulan tai rintojen in situ -syöpä.
26. Hänellä on hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, oireinen sydämen vajaatoiminta, kohonnut verenpaine, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, autoimmuuni- tai tulehdussairaudet tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
27. hänellä on historiaa tai todisteita mistä tahansa tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
28. Hänellä on tunnettu psykiatrinen tai päihdehäiriö, joka häiritsee osallistujan kykyä tehdä yhteistyötä tutkimuksen vaatimusten mukaisesti tutkijan lääketieteellisen arvion mukaan.
29. Hän on saanut sädehoitoa keuhkoihin, joiden voimakkuus on >30 Gy 6 kuukauden kuluessa ensimmäisestä ei-pienisoluisesta keuhkosyöpää sairastavien potilaiden koehoidon annoksesta.
30. LNS8801/pembrolitsumabi-yhdistelmäkohorteissa on saanut aikaisempaa hoitoa anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137), ja sen hoito keskeytettiin asteen 3 tai korkeamman irAE:n vuoksi.
31. Hänelle on tehty allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.