LNS8801 단독 및 Pembrolizumab의 MTD, 안전성, 내약성, PK 및 항종양 효과를 평가하는 연구

유전자형 분석을 위한 사전 스크리닝 포함 기준:

1. 조직병리학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 암이 있습니다.
2. 서면 동의서를 이해하고 자발적으로 서명할 수 있으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있습니다.
3. 필요한 경우 치료에 대한 자세한 포함 및 제외 기준을 충족할 가능성이 있는 것으로 간주됩니다.

연구의 치료 부분에 대한 포함 기준:

1. 조직병리학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 암(또는 1기 림프종)이 있습니다. 고형 종양 암은 일부 코호트에서 다음과 같이 추가로 정의됩니다.

   1. 1B상 단일요법 확장 코호트:

      포도막 흑색종을 제외한 흑색종을 갖고 이전에 항-PD-1/L1 요법을 받았고 지금은 이전의 심각한 면역 관련 부작용으로 인해 조사자의 판단에 항-PD-1 치료에 적합하지 않으며 받지 않았음 항-PD-1/L1 요법 이후 중간 암 요법.

   2. 단일 요법 코호트 M2:

      췌장암, 위암, 비소세포폐암(NSCLC) 또는 결장직장암이 있습니다.

   3. 단일 요법 코호트 M3:

      피부 흑색종을 갖고 이전에 항-PD-1/L1 요법을 받았고 지금은 이전의 심각한 면역 관련 부작용으로 인해 연구자의 판단에 항-PD-1 치료에 적합하지 않으며 중간 암 요법을 받지 않았습니다. 항 PD-1/L1 치료 이후.

   4. 단일 요법 코호트 M4:

      피부 흑색종을 제외한 임의의 고형 종양 악성종양을 갖고 이전에 항-PD-1/L1 요법을 받았고 지금은 이전의 심각한 면역 관련 부작용으로 인해 연구자의 판단에 항-PD-1 치료에 적합하지 않으며, 그리고 항-PD-1/L1 요법 이후 암 중재 요법을 받지 않았습니다.

   5. 단일 요법 코호트 M5:

      전이성 포도막 흑색종이 있고 이전 전신 요법을 2회 이하로 받았습니다.

   6. 1B상 조합 확장 코호트:

      국소 진행성 또는 전이성 고형 종양 암이 있고 단일 요법 또는 병용 요법으로 투여된 항 PD-1/L1 치료에서 처음으로 임상적 이점을 얻은 후 문서화된 질병 진행이 있었습니다. 임상적 이점은 최소 16주 동안 안정적인 질병을 나타내는 최소 1회의 스캔과 함께 모든 지속 기간 또는 안정적인 질병의 완전 또는 부분 반응으로 정의됩니다. 환자는 항-PD-1/L1 치료 종료와 연구 치료 시작 사이에 항-PD1/L1을 포함하지 않는 개입 요법을 받지 않아야 했습니다.

      항 PD-1/L1 요법의 질병 진행은 다음 두 가지로 정의됩니다.

      1. 항-PD-1/L1 요법을 4주마다 투여하는 경우 최소 2회(q4w) 이상, 3주마다 투여하는 경우 최소 3회(q3w) 또는 2주마다 투여하는 경우 최소 4회(q2w) 그리고,
      2. 항-PD-1/L1 요법을 받는 동안 질병(PD)의 임상적 또는 방사선학적 진행을 기록했습니다.

   7. 조합 요법 코호트 C2:

      췌장암, 위암, NSCLC 또는 결장직장암이 있습니다.

   8. 조합 요법 코호트 C3:

      FDA 승인 테스트에 의해 결정된 종양 비율 점수(TPS)가 ≥1% 및 ≤49%인 PD-L1을 발현하는 전이성 NSCLC를 갖고 EGFR 또는 ALK 게놈 종양 이상을 나타내지 않거나 FDA 이후에 질병 반응을 나타내지 않아야 합니다. - 이러한 일탈에 대해 승인된 치료법이고 PD-1/L1 경험이 없으며 표준 치료로 펨브롤리주맙에 적합하거나 이용 가능한 표준 치료가 없습니다.

   9. 조합 요법 코호트 C5:

      전이성 포도막 흑색종이 있고 이전 전신 요법을 2회 이하로 받았습니다.

   10. 조합 요법 코호트 C6:

   피부 흑색종이 있습니다.

2. 표준 치료가 없거나 환자가 표준 치료 옵션을 거부합니다.

   ㅏ. 이에 대한 예외는 TPS(종양 비율 점수) ≥1% 및 ≤49%인 PD-L1을 발현하는 전이성 NSCLC 환자로서 표준 치료로서 항-PD-1 요법과 함께 2상 펨브롤리주맙 병용 요법 코호트 C3에 들어갈 수 있습니다.

3. 현지 현장 조사관/방사선 전문의가 평가한 RECIST v1.1 또는 RANO에 따라 측정 가능한 질병이 있습니다. 이전에 방사선 조사된 부위의 병변은 방사선 조사 후 진행이 입증된 경우 측정할 수 있습니다. 병변은 나선형 CT 스캔 또는 MRI에서 최소 2차원으로 측정 가능해야 합니다. 림프종 환자의 경우에만 최소 측정값이 장축에서 >15mm, 단축에서 >10mm여야 합니다.

   ㅏ. 뼈에 RECIST 표적 병변이 있는 환자는 마지막 암 요법과 주기 1 1일 사이에 PET 스캔을 받아야 합니다.

4. 정보에 입각한 동의서에 서명한 날에 18세 이상이어야 합니다.
5. Eastern Cooperative Oncology Group 수행 상태가 0 또는 1이어야 합니다.
6. 예상 수명이 3개월 이상이어야 합니다.
7. 외과적으로 접근 가능한 병변이 있는 환자는 방사선 조사 이후 진행을 보인 방사선 조사되지 않은 종양 병변 또는 방사선 조사된 종양 병변의 생검에 동의해야 합니다. 의심의 여지를 없애기 위해 외과적으로 접근 가능한 병변이 없거나 생검이 금기인 경우에도 환자는 연구에 참여할 수 있습니다.
8. 캡슐과 알약을 삼킬 수 있어야 합니다.

9. 다음에 의해 정의된 적절한 장기 및 골수 기능을 가집니다.

   1. 절대 호중구 수 >=1.5 × 109/L(>=1500/mm3).
   2. 헤모글로빈 >=9.0g/dL 또는 등가. 이전 2주 이내에 충전 적혈구 수혈 없이 기준을 충족해야 합니다. 참가자는 안정적인 용량의 에리스로포이에틴을 투여받을 수 있습니다(≥ 3개월).
   3. LNS8801 단일요법 코호트의 경우 혈소판 수 >=75 × 10e9/L(>=75,000/mm3) LNS8801/펨브롤리주맙 조합 코호트의 경우 혈소판 수 >=100 × 10e9/L(>=100,000/mm3).
   4. 총 빌리루빈 <=1.5 × 기관 정상 상한(ULN), 알려진 길버트 증후군이 진단되지 않은 경우.
   5. 측정 또는 계산된 크레아티닌 청소율(사구체 여과율) >=50 mL/min/1.73 m2.
   6. ALT(Alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase) <=2.5 × ULN 또는 <=5 × ULN 간암.
   7. LNS8801/펨브롤리주맙 병용 요법을 받는 코호트의 경우 프로트롬빈 시간(PT) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT)이 ≤1.5 × ULN이어야 합니다. 참가자가 항응고제 요법을 받고 있는 경우, PT 또는 aPTT는 항응고제의 의도된 사용 범위 내에 있어야 합니다.
10. 가임 여성 환자는 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 하고 연구 약물의 첫 투여 전 72시간 이내에 음성(혈청 또는 소변) 임신 검사를 받아야 합니다. 소변 검사가 양성이거나 음성으로 확인할 수 없는 경우, 혈청 임신 검사가 필요하며 환자가 적합하려면 음성이어야 합니다.
11. 여성 환자는 모유 수유를 해서는 안 됩니다.

12. 가임 여성 환자는 연구 시작 전, 연구 약물을 복용하는 동안, 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 4개월의 기간 동안 매우 효과적인 피임 방법을 기꺼이 사용해야 합니다.

    참고: 에스트로겐 기반 피임약을 받는 여성은 연구에서 제외됩니다.

    참고: 여성은 폐경 후(월경 없이 1년 이상이고 난포 자극 호르몬 검사로 확인됨)가 아니거나 양측 난소 절제술, 자궁 적출술, 양측 난관 결찰술 또는 성공적인 Essure® 배치를 통해 외과적으로 불임 상태가 아닌 한 가임 가능성이 있는 것으로 간주됩니다. 시술 후 최소 3개월 후 확인 테스트.

    남성 환자는 외과적으로 불임이거나 매우 효과적인 이중 차단 피임 방법(예: 격막이 있는 남성 콘돔 또는 자궁경부 캡이 있는 남성 콘돔)을 연구 약물을 복용하는 동안 및 최소 4개월 동안 사용할 의향이 있어야 합니다. 연구 약물의 마지막 투여 후. 수컷은 이 기간 동안 정자 기증을 자제하는 데 동의해야 합니다.

13. 매우 효과적인 피임법은 일관되고 올바르게 사용했을 때 실패율이 1% 미만인 피임 방법으로 정의됩니다(International Council for Harmonization Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]에서 정의한 대로). 이러한 방법에는 임플란트, 주사제, 복합 호르몬 피임제(예: 복합 경구 피임제[에스트로겐 기반 피임제 제외], 패치 및 질 링), 일부 자궁내 장치(IUD)(예: IUD 또는 자궁내 시스템), 금욕, 또는 정관 수술 파트너와의 일부일처 관계.

    ㅏ. 진정한 금욕은 환자의 선호되고 일상적인 생활 방식과 일치할 때 연구 약물과 관련된 전체 위험 기간 동안(즉, 연구 약물 중단 후 60일 동안 이성애 성교를 자제하는 것으로 정의되는 경우에만 매우 효과적인 방법으로 간주됩니다. 또는 최종 소실 반감기의 5배 중 더 긴 것). 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

14. 서면 동의서를 이해하고 자발적으로 서명할 수 있으며 프로토콜 요구 사항을 준수할 의지와 능력이 있어야 합니다.

연구의 치료 부분에 대한 제외 기준:

1. 갑상선암 또는 담낭암이 있는 경우(1상 코호트에서만 제외됨).
2. 에스트로겐 수용체 양성(ERalpha+)으로 알려진 암이 있습니다.
3. 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주(6주 주기로 제공되는 니트로소우레아, 미토마이신 C 또는 펨브롤리주맙의 경우 6주) 또는 5반감기 중 더 짧은 기간 내에 항암 요법을 받았습니다. 항-PD-1/L1 불응성 코호트를 제외하고 환자는 면역요법 주기의 다음 주기가 시작되는 시점에 LNS8801 요법을 시작할 수 있습니다(예: LNS8801은 펨브롤리주맙의 마지막 투여 후 3주 또는 6주 후에 투여될 수 있습니다. 주기, 또는 니볼루맙 후 4주) 더 짧은 경우.

4. 이전 항암 요법에서 해결되지 않은 독성이 있습니다. 항암 요법 독성은 National Cancer Institute(NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) v5.0 ≤ 등급 1 또는 기준선(≤ 등급 2 신경병증이 있는 참가자는 자격이 있어야 함).

   • 참고: LNS8801/pembrolizumab 조합 코호트의 환자는 지난 5년 이내에 이전에 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 적이 없어야 합니다. (급성 이식편대숙주병[GVHD]의 증상이 없는 한 5년 이상 전에 이식을 받은 참가자는 자격이 있습니다.)

5. 환자는 연구 약물의 다른 연구에 참여하지 않았거나 연구 약물의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 연구 장치를 사용한 적이 없어야 합니다.

   참고: 조사 연구의 후속 단계에 들어간 환자는 이전 조사 약물의 마지막 투여 후 4주가 경과한 한 참여할 수 있습니다.

6. 증상이 있는 원발성 중추신경계(CNS) 종양, 증상이 있는 CNS 전이, 연수막 암종증 또는 치료되지 않은 척수 압박이 있습니다.

   참고: 신경학적 증상 및 CNS 영상이 안정적이고 연구 약물의 첫 번째 투여 전 14일 동안 스테로이드 용량이 안정적이고 28일 동안(정위 방사선 수술의 경우 14일) CNS 수술 또는 방사선을 수행하지 않은 환자는 자격이 있습니다.

   ㅏ. LNS8801/펨브롤리주맙 병용 코호트에서 활동성 CNS 전이 및/또는 암종 수막염이 알려져 있습니다.

7. infliximab과 같은 항종양 괴사 인자(항-TNF) 요법의 사용이 필요하거나 해당 요법의 5 반감기 이내에 항-TNF 요법으로 치료를 받았습니다.

8. 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 수정 항류마티스제 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다.

   참고: 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신, 갑상선 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 허용됩니다.

9. 면역결핍 진단을 받았거나, 면역억제 요법을 받고 있거나, 만성 전신 또는 장용 스테로이드 요법(프레드니손 등가 10mg/일을 초과하는 용량) 또는 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 자 .

   참고: 스크리닝 시 환자는 전신 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 이와 동등한 용량 10mg/일) 또는 국소 또는 흡입 코르티코스테로이드를 사용할 수 있습니다.

10. 연구 약물의 첫 번째 용량의 30일 또는 5 반감기 중 더 짧은 기간 내에 다른 조사 에이전트(들)를 받거나 받은 적이 있습니다.
11. LNS8801의 계획된 시작 전 4주 이내에 주요 수술(혈관 통로 배치 제외)을 받았습니다.
12. 골수의 30% 이상에 방사선을 받는 환자를 제외하고 비 CNS 질환에 대한 연구 약물의 첫 번째 투여 1주 이내에 완화(2주 미만)를 위해 제한된 분야에서 방사선 요법을 받았거나 연구 약물의 첫 투여 전 최소 4주 전에 완료되어야 하는 넓은 범위의 방사선. 참가자는 모든 방사선 관련 독성에서 회복되었고, 코르티코스테로이드가 필요하지 않으며, 방사선 폐렴이 없어야 합니다.

13. 폐렴 또는 간질성 폐질환의 증거가 있습니다.

    ㅏ. 펨브롤리주맙 조합 코호트의 경우, 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 환자

14. 다음과 같은 알려진 감염이 있습니다.

    1. 인간 면역결핍 바이러스(HIV), B형 간염 바이러스(HBV)(즉, B형 간염 표면 항원 양성) 또는 C형 간염 바이러스(HCV)(즉, 검출 가능한 HCV 리보핵산[RNA]).

       참고: 항원 음성인 치료된 HBV 감염의 이전 병력이 있는 환자 또는 치료된 HCV 감염의 이전 병력이 있고 HCV RNA-검출할 수 없는 환자가 등록될 수 있습니다.

    2. 전신 요법을 필요로 하는 활성 감염(양성 바이러스 역가를 갖는 무증상 감염 및 상태의 악화가 연구 약물에 의해 가능성이 있거나 상태가 환자의 연구 참여를 손상시키거나 금지할 것이라는 조사자의 판단을 포함함).
15. 활동성 흡수장애 증후군 또는 연구 약물의 위장관 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 기타 상태가 있습니다.
16. 계획된 연구 약물 시작 후 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다.

17. Fridericia 방법으로 교정된 QT 간격(QTc)이 남성 환자의 경우 >450msec 또는 여성 환자의 경우 >470msec이거나 QTc를 연장하는 것으로 알려졌거나 torsades de pointes와 관련될 수 있는 약물의 병력 또는 위험 요인 또는 사용 .

    참고: 분리된 오른쪽 번들 분기 블록과 불완전한 오른쪽 번들 분기 블록 및 왼쪽 전방 반 블록이 허용됩니다.

18. GPER 작용제(예: 타목시펜, 랄록시펜 또는 에스트로겐 호르몬 대체 요법)로 ​​현재의 고형 악성 종양에 대한 이전 치료를 받은 적이 있습니다. 경구 피임약 사용 이력은 허용됩니다.
19. 시토크롬 P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 또는 3A4의 강력한 억제제 또는 유도제를 사용하고 있습니다.
20. 양성자 펌프 억제제 치료가 필요합니다.
21. 암 진단 이후 또는 에스트로겐 기반 피임제를 포함하여 암이 시작된 것으로 추정되는 이후 에스트로겐 치료를 받았습니다.
22. 에스트로겐 호르몬 요법으로 치료받은 암이 있습니다.
23. 현재 에스트로겐 호르몬 대체 요법을 사용하고 있거나, 에스트로겐 호르몬 대체 요법을 받는 동안 진단을 받았거나, 진단 이후 에스트로겐 대체 요법을 사용했습니다.
24. 임신 중이거나, 수유 중이거나, 지난 2년 이내에 임신했거나, 본 연구 동안 또는 연구 약물 투여 후 90일 이내에(LNS8801/펨브롤리주맙 조합 코호트의 경우 120일) 누군가를 임신시키거나 임신시키려고 계획하고 있습니다.
25. 치료 중인 현재 암과 관련이 없는 국소 암을 제외하고 지난 2년 이내에 또 다른 활동성 악성 종양(두 번째 암)의 병력이 있고, 완치된 것으로 간주되며, 연구자의 견해로는 낮은 위험을 나타냅니다. 회귀. 이러한 예외에는 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암 또는 전립선, 자궁경부 또는 유방의 제자리 암종이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.
26. 증상이 있는 울혈성 심부전, 고혈압, 불안정 협심증, 심장 부정맥, 자가면역 질환 또는 염증성 질환, 또는 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황을 포함하되 이에 국한되지 않는 조절되지 않는 병발성 질환이 있는 자.
27. 연구 결과를 혼란스럽게 만들거나, 전체 연구 기간 동안 참가자의 참여를 방해하거나, 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않는 상태, 치료 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있는 경우, 치료 조사관의 의견.
28. 연구자의 의학적 판단에서 연구의 요구 사항에 협조하는 참가자의 능력을 방해하는 알려진 정신과 또는 약물 남용 장애가 있습니다.
29. 비소세포폐암 환자에 대한 시험 치료의 첫 번째 투여 후 6개월 이내에 >30 Gy의 방사선 요법을 폐에 받았습니다.
30. LNS8801/펨브롤리주맙 조합 코호트에서 이전에 항 PD-1, 항 PD-L1 또는 항 PD L2 제제 또는 다른 자극 또는 동시 억제 T 세포 수용체(예: CTLA-4, OX 40, CD137), 등급 3 이상의 irAE로 인해 해당 치료가 중단되었습니다.
31. 동종 조직/고형 장기 이식을 받았습니다.