Étude évaluant la MTD, l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et les effets antitumoraux du LNS8801 seul et avec le pembrolizumab

Critères d'inclusion de présélection pour le génotypage :

1. A un cancer de tumeur solide localement avancé ou métastatique confirmé par histopathologie.
2. Est capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit et est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.
3. Est considéré comme susceptible de répondre aux critères détaillés d'inclusion et d'exclusion pour le traitement, le cas échéant.

Critères d'inclusion pour la partie traitement de l'étude :

1. A un cancer à tumeur solide localement avancé ou métastatique confirmé par histopathologie (ou un lymphome en phase 1). Le cancer à tumeur solide est en outre défini dans certaines cohortes comme :

   1. Cohorte d'expansion de la monothérapie de phase 1B :

      A un mélanome, à l'exception du mélanome uvéal, et a déjà reçu un traitement anti-PD-1/L1 et n'est plus éligible au traitement anti-PD-1 selon le jugement de l'investigateur en raison d'événements indésirables graves liés au système immunitaire antérieurs, et n'a pas reçu traitement anticancéreux intervenant depuis le traitement anti-PD-1/L1.

   2. Monothérapie Cohorte M2 :

      Atteint d'un cancer du pancréas, de l'estomac, du poumon non à petites cellules (CBNPC) ou d'un cancer colorectal.

   3. Monothérapie Cohorte M3 :

      A un mélanome cutané, et a déjà reçu un traitement anti-PD-1/L1 et n'est plus éligible au traitement anti-PD-1 selon le jugement de l'investigateur en raison d'événements indésirables graves liés au système immunitaire antérieurs, et n'a pas reçu de traitement anticancéreux intermédiaire depuis la thérapie anti-PD-1/L1.

   4. Monothérapie Cohorte M4 :

      A une tumeur maligne solide, à l'exception du mélanome cutané, et a déjà reçu un traitement anti-PD-1 / L1 et n'est plus éligible au traitement anti-PD-1 selon le jugement de l'investigateur en raison d'événements indésirables graves liés au système immunitaire antérieurs, et n'a pas reçu de traitement anticancéreux intermédiaire depuis le traitement anti-PD-1/L1.

   5. Monothérapie Cohorte M5 :

      A un mélanome uvéal métastatique et a reçu ≤ 2 lignes antérieures de traitement systémique antérieur.

   6. Cohorte d'expansion combinée de phase 1B :

      A un cancer de tumeur solide localement avancé ou métastatique, et a d'abord eu un bénéfice clinique, suivi d'une progression documentée de la maladie sur un traitement anti-PD-1/L1 administré en monothérapie ou en association. Le bénéfice clinique est défini comme une réponse complète ou partielle de toute durée ou une maladie stable pendant au moins 16 semaines avec au moins un examen montrant une maladie stable. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement intermédiaire qui n'incluait pas d'anti-PD1/L1 entre la fin du traitement anti-PD-1/L1 et le début du traitement de l'étude.

      La progression de la maladie sous traitement anti-PD-1/L1 est définie comme suit :

      1. Avoir reçu un traitement anti-PD-1/L1 au moins deux fois si administré toutes les 4 semaines (q4w) ou plus, au moins 3 fois si administré toutes les 3 semaines (q3w), ou au moins 4 fois si administré toutes les 2 semaines (q2w) et,
      2. Avoir documenté la progression clinique ou radiographique de la maladie (MP) pendant le traitement anti-PD-1/L1.

   7. Cohorte de thérapie combinée C2 :

      A un cancer pancréatique, gastrique, NSCLC ou colorectal.

   8. Cohorte de thérapie combinée C3 :

      A un NSCLC métastatique exprimant PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥ 1 % et ≤ 49 %, tel que déterminé par un test approuvé par la FDA, et ne doit pas présenter d'aberrations tumorales génomiques EGFR ou ALK ou avoir démontré une réponse à la maladie sur ou après la FDA - thérapie approuvée pour ces aberrations, et est naïf PD-1/L1, et est éligible au pembrolizumab comme traitement standard ou n'a pas de traitement standard disponible.

   9. Cohorte de thérapie combinée C5 :

      A un mélanome uvéal métastatique et a reçu ≤ 2 lignes antérieures de traitement systémique antérieur.

   10. Cohorte de thérapie combinée C6 :

   A un mélanome cutané.

2. N'a pas de norme de soins ou le patient refuse les options de normes de soins.

   un. Une exception à cette règle concerne les patients atteints de CBNPC métastatique exprimant PD-L1 avec un score de proportion de tumeurs (TPS) ≥ 1 % et ≤ 49 % qui peuvent entrer dans la phase 2 de la cohorte C3 de thérapie combinée pembrolizumab avec un traitement anti-PD-1 comme norme de soins.

3. A une maladie mesurable selon RECIST v1.1 ou RANO telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du site local. Les lésions dans une zone préalablement irradiée sont mesurables si la progression a été démontrée après irradiation. Les lésions doivent être mesurables dans au moins 2 dimensions dans un scanner spiralé ou une IRM. Pour les patients atteints de lymphome uniquement, la mesure minimale doit être > 15 mm sur le grand axe et > 10 mm sur le petit axe.

   un. Les patients présentant des lésions cibles RECIST dans les os doivent subir une TEP entre leur dernier traitement contre le cancer et le cycle 1 jour 1.

4. Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
5. Avoir un statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est de 0 ou 1.
6. Avoir une espérance de vie estimée à > 3 mois.
7. Les patients qui ont des lésions chirurgicalement accessibles doivent accepter des biopsies de lésions tumorales non irradiées ou de lésions tumorales irradiées qui ont montré une progression depuis l'irradiation. Pour éviter tout doute, s'il n'existe aucune lésion chirurgicalement accessible ou si une biopsie est contre-indiquée, les patients peuvent toujours participer à l'étude.
8. Être capable d'avaler des gélules et des comprimés.

9. Avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse définie par :

   1. Numération absolue des neutrophiles >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hémoglobine >=9,0 g/dL ou équivalent. Les critères doivent être remplis sans transfusion de concentré de globules rouges dans les 2 semaines précédentes. Les participants peuvent recevoir une dose stable d'érythropoïétine (≥ 3 mois).
   3. Numération plaquettaire >=75 × 10e9/L (>=75 000/mm3) pour les cohortes de monothérapie LNS8801 Numération plaquettaire >=100 × 10e9/L (>=100 000/mm3) pour les cohortes d'association LNS8801/pembrolizumab.
   4. Bilirubine totale <= 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), sauf si un syndrome de Gilbert connu a été diagnostiqué.
   5. Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (taux de filtration glomérulaire) >= 50 mL/min/1,73 m2.
   6. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <= 2,5 × LSN ou <= 5 × LSN avec cancer du foie.
   7. Pour les cohortes recevant la thérapie combinée LNS8801/pembrolizumab, le temps de prothrombine (PT) ou le temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) doit être ≤ 1,5 × LSN. Si un participant reçoit un traitement anticoagulant, le PT ou l'aPTT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
10. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et un test de grossesse négatif (sérum ou urine) dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut être confirmé négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire et doit être négatif pour que la patiente soit éligible.
11. Les patientes ne doivent pas allaiter.

12. Les patientes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace avant l'entrée à l'étude, pendant le traitement par le médicament à l'étude et pendant une période d'au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

    Remarque : Les femmes recevant des contraceptifs à base d'œstrogène seront exclues de l'étude.

    Remarque : Une femme est considérée comme en âge de procréer à moins qu'elle ne soit ménopausée (> 1 an sans règles et confirmé par un test d'hormone folliculo-stimulante) ou stérilisée chirurgicalement par ovariectomie bilatérale, hystérectomie, ligature des trompes bilatérale ou mise en place réussie d'Essure® avec un test de confirmation au moins 3 mois après la procédure.

    Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou disposés à utiliser une méthode de contraception à double barrière très efficace (par exemple, préservatif masculin avec diaphragme ou préservatif masculin avec cape cervicale) à l'entrée dans l'étude, pendant le traitement à l'étude et pendant une période d'au moins 4 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les hommes doivent accepter de s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

13. La contraception hautement efficace est définie comme une méthode de contraception qui a un taux d'échec inférieur à 1 % lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte (telle que définie par le Conseil international pour l'harmonisation des directives sur les études de sécurité non cliniques pour la conduite de la recherche clinique humaine M3 [R2]). Ces méthodes comprennent les implants, les injectables, les contraceptifs hormonaux combinés (par exemple, les contraceptifs oraux combinés [à l'exclusion des contraceptifs à base d'œstrogène], le patch et l'anneau vaginal), certains dispositifs intra-utérins (DIU) (par exemple, le DIU ou le système intra-utérin), l'abstinence sexuelle ou une relation monogame avec un partenaire vasectomisé.

    un. La véritable abstinence, lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient, est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au médicament à l'étude (c'est-à-dire 60 jours après l'arrêt du médicament à l'étude ou 5 fois la demi-vie d'élimination terminale, selon la plus longue). L'abstinence périodique (p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou postovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

14. Être capable de comprendre et de signer volontairement un formulaire de consentement éclairé écrit et être disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole.

Critères d'exclusion pour la partie traitement de l'étude :

1. A un cancer de la thyroïde ou un cancer de la vésicule biliaire (exclu des cohortes de phase 1 uniquement).
2. A un cancer connu pour être positif aux récepteurs des œstrogènes (ERalpha +).
3. A reçu un traitement anticancéreux dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées, la mitomycine C ou le pembrolizumab administrés sur un cycle de 6 semaines) ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant la première dose du médicament à l'étude. Sauf dans les cohortes réfractaires aux anti-PD-1/L1, où les patients peuvent commencer le traitement par LNS8801 au début du cycle suivant de leur cycle d'immunothérapie (par exemple, LNS8801 peut être administré 3 ou 6 semaines après la dernière dose de pembrolizumab selon sur cycle, ou 4 semaines après nivolumab) si celle-ci est plus courte.

4. A des toxicités non résolues d'un traitement anticancéreux antérieur. Les toxicités des thérapies anticancéreuses sont définies comme des toxicités (autres que l'alopécie) non encore résolues selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) v5.0 ≤ Grade 1, ou au départ (les participants avec une neuropathie ≤ Grade 2 peuvent Être admissible).

   • Remarque : Les patients d'une cohorte associée à l'association LNS8801/pembrolizumab ne doivent pas avoir subi de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques au cours des 5 dernières années. (Les participants qui ont subi une greffe il y a plus de 5 ans sont éligibles tant qu'il n'y a aucun symptôme de maladie aiguë du greffon contre l'hôte [GVHD])

5. Les patients ne doivent pas participer à une autre étude d'un agent expérimental ou avoir utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.

   Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

6. A une tumeur primaire symptomatique du système nerveux central (SNC), des métastases symptomatiques du SNC, une carcinose leptoméningée ou une compression de la moelle épinière non traitée.

   Remarque : les patients sont éligibles si les symptômes neurologiques et l'imagerie du SNC sont stables et que la dose de stéroïdes est stable pendant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et qu'aucune chirurgie ou radiothérapie du SNC n'a été effectuée pendant 28 jours (14 jours si radiochirurgie stéréotaxique).

   un. Dans une cohorte d'associations LNS8801/pembrolizumab, a connu des métastases actives du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.

7. Nécessite l'utilisation de traitements anti-facteur de nécrose tumorale (anti-TNF), tels que l'infliximab, ou a reçu un traitement avec des traitements anti-TNF dans les 5 demi-vies de ce traitement.

8. A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents antirhumatismaux modificateurs de la maladie ou de médicaments immunosuppresseurs).

   Remarque : Un traitement substitutif (p. ex., thyroxine, insuline ou corticothérapie substitutive physiologique pour une insuffisance surrénalienne, thyroïdienne ou hypophysaire) est autorisé.

9. A un diagnostic d'immunodéficience, suit un traitement immunosuppresseur ou reçoit un traitement chronique par stéroïdes systémiques ou entériques (dosage supérieur à 10 mg/jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude .

   Remarque : lors de la sélection, les patients peuvent utiliser des corticostéroïdes systémiques (dose de 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou des corticostéroïdes topiques ou inhalés.

10. reçoit tout autre agent expérimental ou a reçu un agent expérimental dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus courte, de la première dose du médicament à l'étude.
11. A subi une intervention chirurgicale majeure (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire) dans les 4 semaines précédant le début prévu du LNS8801.
12. A subi une radiothérapie avec un champ limité pour les soins palliatifs (moins de 2 semaines) dans la semaine suivant la première dose du médicament à l'étude pour une maladie non liée au SNC, à l'exception des patients recevant une radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec une large champ de rayonnement, qui doit être complété au moins 4 semaines avant la première dose du médicament à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique.

13. Présente des signes de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle.

    un. Pour les cohortes de combinaison de pembrolizumab, a des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite actuelle

14. A l'une des infections connues suivantes :

    1. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH), virus de l'hépatite B (VHB) (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B positif) ou virus de l'hépatite C (VHC) (c.-à-d. acide ribonucléique [ARN] détectable du VHC).

       Remarque : Les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB traitée qui sont négatifs pour l'antigène ou les patients ayant des antécédents d'infection par le VHC traitée qui sont indétectables par l'ARN du VHC peuvent être inscrits.

    2. Infections actives nécessitant un traitement systémique (y compris les infections asymptomatiques avec des titres de virus positifs et le jugement de l'investigateur selon lequel une aggravation de l'état est probable avec le médicament à l'étude ou l'état altérerait ou interdirait la participation d'un patient à l'étude).
15. A un syndrome de malabsorption actif ou une autre affection susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale du médicament à l'étude.
16. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du médicament à l'étude.

17. A un intervalle QT corrigé (QTc) par la méthode Fridericia> 450 msec pour les patients masculins ou> 470 msec pour les patients féminins, ou des antécédents ou des facteurs de risque ou l'utilisation de médicaments connus pour prolonger le QTc ou qui peuvent être associés à des torsades de pointes .

    Remarque : Le bloc de branche droit isolé, le bloc de branche droit incomplet et l'hémibloc antérieur gauche sont acceptables.

18. A eu un traitement antérieur pour la malignité solide actuelle avec des agonistes du GPER (par exemple, le tamoxifène, le raloxifène ou une hormonothérapie substitutive à base d'œstrogène). Les antécédents d'utilisation de contraceptifs oraux sont autorisés.
19. Utilise un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4.
20. Nécessite un traitement avec un inhibiteur de la pompe à protons.
21. A reçu un traitement aux œstrogènes depuis le diagnostic de cancer ou le début présumé de son cancer, y compris des contraceptifs à base d'œstrogènes.
22. A un cancer qui a été traité avec une hormonothérapie œstrogénique.
23. utilise actuellement une hormonothérapie substitutive par œstrogènes, a été diagnostiquée alors qu'elle suivait une hormonothérapie substitutive par œstrogènes ou a utilisé une hormonothérapie substitutive par œstrogènes depuis le diagnostic.
24. Est enceinte, allaite, a été enceinte au cours des 2 dernières années, ou envisage de tomber enceinte ou de féconder quelqu'un au cours de cette étude ou dans les 90 jours suivant l'administration du médicament à l'étude (120 jours pour les cohortes combinées LNS8801/pembrolizumab).
25. A des antécédents d'une autre tumeur maligne active (un deuxième cancer) au cours des 2 années précédentes, à l'exception des cancers localisés qui ne sont pas liés au cancer en cours de traitement, sont considérés comme guéris et, de l'avis de l'investigateur, présentent un faible risque de récurrence. Ces exceptions comprennent, mais sans s'y limiter, le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein.
26. A une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une hypertension, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, des maladies auto-immunes ou inflammatoires, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
27. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
28. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude dans le jugement médical de l'investigateur.
29. A reçu une radiothérapie pulmonaire supérieure à 30 Gy dans les 6 mois suivant la première dose du traitement d'essai pour les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules.
30. Dans les cohortes combinées LNS8801/pembrolizumab, a déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137), et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou plus.
31. A subi une greffe allogénique de tissu/organe solide.