Studie hodnotící MTD, bezpečnost, snášenlivost, PK a protinádorové účinky samotného LNS8801 a s pembrolizumabem

Kritéria předběžného screeningu pro genotypizaci:

1. Histopatologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující solidní nádor.
2. Je schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.
3. Předpokládá se, že v případě potřeby pravděpodobně splní podrobná kritéria pro zařazení a vyloučení pro léčbu.

Kritéria pro zařazení do léčebné části studie:

1. Má histopatologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor (nebo lymfom ve fázi 1). Rakovina solidního nádoru je dále definována v některých kohortách jako:

   1. Expanzní kohorta monoterapie fáze 1B:

      Má melanom, s výjimkou uveálního melanomu, a v minulosti byl léčen anti-PD-1/L1 a nyní podle úsudku výzkumníka není způsobilý pro léčbu anti-PD-1 kvůli předchozím závažným imunitním nežádoucím účinkům a nebyl podán intervenující terapii rakoviny od anti-PD-1/L1 terapie.

   2. Monoterapeutická kohorta M2:

      Má slinivku, žaludek, nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) nebo kolorektální karcinom.

   3. Monoterapeutická kohorta M3:

      Má kožní melanom a v minulosti byl léčen anti-PD-1/L1 a nyní podle úsudku zkoušejícího není způsobilý pro léčbu anti-PD-1 kvůli předchozím závažným nežádoucím účinkům souvisejícím s imunitou a nepodstoupil intervenující léčbu rakoviny od anti-PD-1/L1 terapie.

   4. Monoterapeutická kohorta M4:

      Má jakýkoli solidní nádor, s výjimkou kožního melanomu, a dříve podstoupil léčbu anti-PD-1/L1 a nyní podle úsudku zkoušejícího není způsobilý pro léčbu anti-PD-1 kvůli předchozím závažným nežádoucím účinkům souvisejícím s imunitou, a od anti-PD-1/L1 terapie nedostal intervenující léčbu rakoviny.

   5. Monoterapeutická kohorta M5:

      Má metastatický uveální melanom a podstoupil ≤ 2 předchozí linie předchozí systémové léčby.

   6. Kohorta rozšíření kombinace fáze 1B:

      Má jakoukoli lokálně pokročilou nebo metastazující rakovinu solidního nádoru a nejprve měl klinický přínos, po kterém následovala zdokumentovaná progrese onemocnění při léčbě anti-PD-1/L1 podávané buď jako monoterapie nebo v kombinaci. Klinický přínos je definován jako úplná nebo částečná odpověď jakéhokoli trvání nebo stabilní onemocnění po dobu alespoň 16 týdnů s alespoň jedním skenem vykazujícím stabilní onemocnění. Pacienti by mezi dokončením léčby anti-PD-1/L1 a zahájením léčby ve studii neměli dostávat intervenující terapii, která nezahrnovala anti-PD1/L1.

      Progrese onemocnění při léčbě anti-PD-1/L1 je definována jako:

      1. Po podání anti-PD-1/L1 terapie alespoň dvakrát, pokud se dávkuje každé 4 týdny (q4w) nebo déle, alespoň 3krát, pokud se dávkuje každé 3 týdny (q3w), nebo alespoň 4krát, pokud se dávkuje každé 2 týdny (q2w) a,
      2. Zdokumentovaná klinická nebo rentgenová progrese onemocnění (PD) během léčby anti-PD-1/L1.

   7. Kohorta C2 kombinované terapie:

      Má rakovinu slinivky, žaludku, NSCLC nebo kolorektální karcinom.

   8. Kohorta C3 kombinované terapie:

      Má metastatický NSCLC exprimující PD-L1 se skóre proporcionality tumoru (TPS) ≥ 1 % a ≤ 49 %, jak bylo stanoveno testem schváleným FDA, a nesmí mít genomové nádorové aberace EGFR nebo ALK nebo prokázat reakci onemocnění na FDA nebo po něm - schválila terapii těchto aberací a není dosud PD-1/L1 a je vhodná pro pembrolizumab jako standardní péči nebo nemá žádný dostupný standard péče.

   9. Kohorta C5 kombinované terapie:

      Má metastatický uveální melanom a podstoupil ≤ 2 předchozí linie předchozí systémové léčby.

   10. Kohorta C6 kombinované terapie:

   Má kožní melanom.

2. Nemá žádnou standardní péči nebo pacient odmítá standardní možnosti péče.

   A. Výjimkou jsou pacienti s metastatickým NSCLC s PD-L1 se skóre proporce tumoru (TPS) ≥ 1 % a ≤ 49 %, kteří mohou vstoupit do fáze 2 kombinované terapie pembrolizumabem v kohortě C3 s terapií anti-PD-1 jako standardem péče.

3. Má měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 nebo RANO podle hodnocení místního zkoušejícího/radiologa. Léze v dříve ozářené oblasti jsou měřitelné, pokud byla po ozáření prokázána progrese. Léze musí být měřitelné alespoň ve 2 rozměrech na spirálním CT nebo MRI. Pouze u pacientů s lymfomem musí být minimální měření >15 mm na dlouhé ose a >10 mm na krátké ose.

   A. Pacienti s RECIST cílovými lézemi v kostech musí podstoupit PET sken mezi poslední léčbou rakoviny a 1. cyklem 1. dne.

4. Mít v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let.
5. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.
6. Mít odhadovanou životnost > 3 měsíce.
7. Pacienti, kteří mají chirurgicky přístupné léze, by měli souhlasit s biopsiemi z neozářených nádorových lézí nebo ozářených nádorových lézí, které od ozáření vykazovaly progresi. Aby se předešlo pochybnostem, pokud neexistují žádné chirurgicky dostupné léze nebo je biopsie kontraindikována, pacienti mohou přesto do studie vstoupit.
8. Umět polykat kapsle a tablety.

9. Mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně definovanou:

   1. Absolutní počet neutrofilů >=1,5 × 109/l (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobin >=9,0 g/dl nebo ekvivalent. Kritéria musí být splněna bez balíčkové transfuze červených krvinek během předchozích 2 týdnů. Účastníci mohou užívat stabilní dávku erytropoetinu (≥ 3 měsíce).
   3. Počet krevních destiček >=75 × 10e9/L (>=75 000/mm3) pro kohorty s monoterapií LNS8801 Počet krevních destiček >=100 × 10e9/L (>=100 000/mm3) pro kohorty s kombinací LNS8801/pembrolizumab.
   4. Celkový bilirubin <=1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nebyl diagnostikován známý Gilbertův syndrom.
   5. Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (glomerulární filtrace) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <=2,5 × ULN nebo <=5 × ULN s rakovinou v játrech.
   7. U kohort, které dostávají kombinovanou terapii LNS8801/pembrolizumab, musí být protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 ​​× ULN. Pokud účastník dostává antikoagulační léčbu, PT nebo aPTT musí být v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
10. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test (sérum nebo moč) do 72 hodin před první dávkou studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test, který musí být negativní, aby byla pacientka způsobilá.
11. Pacientky nesmějí kojit.

12. Pacientky ve fertilním věku musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce před vstupem do studie, během léčby studovaným lékem a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku.

    Poznámka: Ženy užívající antikoncepci na bázi estrogenu budou ze studie vyloučeny.

    Poznámka: Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud není postmenopauzální (> 1 rok bez menstruace a potvrzena testem na folikuly stimulující hormon) nebo chirurgicky sterilizovaná prostřednictvím bilaterální ooforektomie, hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo úspěšného umístění Essure® s dokumentovaným potvrzovací test minimálně 3 měsíce po zákroku.

    Pacienti mužského pohlaví musí být chirurgicky sterilní nebo musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu dvoubariérové ​​antikoncepce (např. mužský kondom s bránicí nebo mužský kondom s cervikální čepičkou) při vstupu do studie, během léčby zkoumaným lékem a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Muži musí souhlasit, že se během tohoto období zdrží darování spermatu.

13. Vysoce účinná antikoncepce je definována jako metoda antikoncepce, která má <1% míru selhání, pokud je používána konzistentně a správně (jak je definováno Mezinárodní radou pro harmonizaci pokynů pro neklinické bezpečnostní studie pro provádění klinického výzkumu na lidech M3 [R2]). Mezi tyto metody patří implantáty, injekční aplikace, kombinovaná hormonální antikoncepce (např. kombinovaná perorální antikoncepce [s výjimkou antikoncepce na bázi estrogenu], náplast a vaginální kroužek), některá nitroděložní tělíska (IUD) (např. IUD nebo nitroděložní systém), sexuální abstinence, popř. monogamní vztah s partnerem po vazektomii.

    A. Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta, je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem (tj. 60 dní po vysazení hodnoceného léku nebo 5násobek terminálního eliminačního poločasu, podle toho, co je delší). Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

14. Být schopen porozumět a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas a je ochoten a schopen splnit požadavky protokolu.

Kritéria vyloučení pro léčebnou část studie:

1. Má rakovinu štítné žlázy nebo rakovinu žlučníku (vyloučeno pouze z kohort fáze 1).
2. Má jakoukoli rakovinu, o které je známo, že je pozitivní na estrogenové receptory (ERalpha+).
3. Podstoupili protinádorovou léčbu během 4 týdnů (6 týdnů pro nitrosomočoviny, mitomycin C nebo pembrolizumab podávané v 6týdenním cyklu) nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku. S výjimkou anti-PD-1/L1 refrakterních kohort, kde mohou pacienti zahájit léčbu LNS8801 na začátku dalšího cyklu jejich imunoterapeutického cyklu (např. LNS8801 může být podáván 3 nebo 6 týdnů po poslední dávce pembrolizumabu v závislosti na cyklu nebo 4 týdny po nivolumabu), pokud je kratší.

4. Má nevyřešené toxicity z předchozí protinádorové léčby. Toxicita protinádorové terapie je definována jako toxicita (jiná než alopecie), která dosud nebyla vyřešena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) v5.0 ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty (účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně mohou být způsobilý).

   • Poznámka: Pacienti v kohortě s kombinací LNS8801/pembrolizumab nesmějí podstoupit předchozí alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk během posledních 5 let. (Účastníci, kteří podstoupili transplantaci před více než 5 lety, jsou způsobilí, pokud nemají žádné příznaky akutní reakce štěpu proti hostiteli [GVHD])

5. Pacienti se nesmějí účastnit jiné studie zkoumané látky nebo používat zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.

   Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, dokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

6. Má symptomatický primární nádor centrálního nervového systému (CNS), symptomatické metastázy CNS, leptomeningeální karcinomatózu nebo neléčenou kompresi míchy.

   Poznámka: Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou neurologické symptomy a zobrazení CNS stabilní a dávka steroidů je stabilní po dobu 14 dnů před první dávkou studovaného léku a po dobu 28 dnů (14 dnů, pokud stereotaktická radiochirurgie) nebyla provedena žádná operace CNS ani ozařování.

   A. V kohortách s kombinací LNS8801/pembrolizumab má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu.

7. Vyžaduje použití terapií protinádorovým nekrotizujícím faktorem (anti-TNF), jako je infliximab, nebo byl léčen anti-TNF terapií během 5 poločasů této terapie.

8. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím chorobu modifikujících antirevmatik nebo imunosupresiv).

   Poznámka: Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin, štítné žlázy nebo hypofýzy) je povolena.

9. Má diagnostikovanou imunodeficienci, je na imunosupresivní léčbě nebo podstupuje chronickou systémovou nebo enterickou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg/den ekvivalentu prednisonu) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku .

   Poznámka: Při screeningu mohou pacienti používat systémové kortikosteroidy (dávka 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) nebo topické nebo inhalační kortikosteroidy.

10. Dostává jakoukoli jinou zkoumanou látku (látky) nebo obdržel zkoušenou látku během 30 dnů nebo 5 poločasů první dávky studovaného léku, podle toho, co je kratší.
11. Během 4 týdnů před plánovaným zahájením LNS8801 prodělal velkou operaci (kromě umístění cévního vstupu).
12. Podstoupil radioterapii s omezeným polem pro paliaci (méně než 2 týdny) během 1 týdne od první dávky studovaného léku na onemocnění jiného než CNS, s výjimkou pacientů, kteří dostávali záření na více než 30 % kostní dřeně nebo s široké pole záření, které musí být dokončeno alespoň 4 týdny před první dávkou studovaného léku. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.

13. Má známky pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění.

    A. Pro kohorty s kombinací pembrolizumabu má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu

14. Má některou z následujících známých infekcí:

    1. Virus lidské imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV) (tj. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo virus hepatitidy C (HCV) (tj. detekovatelná HCV ribonukleová kyselina [RNA]).

       Poznámka: Mohou být zařazeni pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HBV, kteří jsou antigen-negativní, nebo pacienti s předchozí anamnézou léčené infekce HCV, u kterých nelze detekovat HCV RNA.

    2. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (včetně asymptomatických infekcí s pozitivními titry viru a úsudku zkoušejícího, že je pravděpodobné zhoršení stavu u studovaného léku nebo že by stav narušil nebo znemožnil účast pacienta ve studii).
15. Má aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální absorpci studovaného léku.
16. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studovaného léku.

17. Má korigovaný QT interval (QTc) metodou Fridericia > 450 ms pro pacienty mužského pohlaví nebo > 470 ms pro pacienty ženského pohlaví nebo anamnézu nebo rizikové faktory pro nebo užívání léků, o nichž je známo, že prodlužují QTc nebo které mohou být spojeny s torsades de pointes .

    Poznámka: Izolovaný blok pravého raménka a neúplný blok pravého raménka a levý přední hemiblok jsou přijatelné.

18. podstoupil předchozí léčbu současné solidní malignity agonisty GPER (např. tamoxifenem, raloxifenem nebo estrogenovou hormonální substituční terapií). Užívání perorální antikoncepce v anamnéze je přípustné.
19. Používá silný inhibitor nebo induktor cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 nebo 3A4.
20. Vyžaduje léčbu inhibitorem protonové pumpy.
21. Podstoupila léčbu estrogeny od diagnózy rakoviny nebo předpokládané iniciace rakoviny, včetně antikoncepce na bázi estrogenu.
22. Má rakovinu, která byla léčena estrogenovou hormonální terapií.
23. V současné době používá estrogenovou hormonální substituční terapii, byla diagnostikována během estrogenové hormonální substituční terapie nebo od diagnózy používá estrogenovou substituční terapii.
24. Je těhotná, kojící, byla těhotná během posledních 2 let nebo plánuje pokus o otěhotnění nebo otěhotnění někoho během této studie nebo do 90 dnů po dávkování studovaného léku (120 dnů pro kohorty s kombinací LNS8801/pembrolizumab).
25. Má anamnézu jiného aktivního zhoubného nádoru (druhého zhoubného nádoru) během předchozích 2 let s výjimkou lokalizovaných zhoubných nádorů, které nesouvisejí s aktuálně léčeným zhoubným nádorem, jsou považovány za vyléčené a podle názoru zkoušejícího představují nízké riziko opakování. Tyto výjimky zahrnují, ale nejsou omezeny na, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu.
26. Má nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, hypertenze, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie, autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
27. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
28. Má známou psychiatrickou poruchu nebo poruchu užívání návykových látek, která by narušovala schopnost účastníka spolupracovat s požadavky studie na lékařském úsudku zkoušejícího.
29. Podstoupil radiační terapii plic, která je >30 Gy během 6 měsíců od první dávky zkušební léčby u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic.
30. V kohortách s kombinací LNS8801/pembrolizumab dostával předchozí léčbu látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137) a byla z této léčby přerušena kvůli irAE 3. nebo vyššího stupně.
31. Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu.