Estudio que evalúa la MTD, la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y los efectos antitumorales de LNS8801 solo y con pembrolizumab

Preselección Criterios de inclusión para el genotipado:

1. Tiene cáncer de tumor sólido localmente avanzado o metastásico confirmado histopatológicamente.
2. Es capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.
3. Se considera probable que cumpla con los criterios detallados de inclusión y exclusión para el tratamiento cuando sea necesario.

Criterios de inclusión para la parte de tratamiento del estudio:

1. Tiene cáncer de tumor sólido metastásico o localmente avanzado confirmado histopatológicamente (o linfoma en Fase 1). El cáncer de tumor sólido se define además en algunas cohortes como:

   1. Cohorte de expansión de monoterapia de fase 1B:

      Tiene melanoma, excepto melanoma uveal, y ha recibido previamente terapia anti-PD-1/L1 y ahora no es elegible para tratamiento anti-PD-1 a juicio del investigador debido a eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario previos, y no ha recibido terapia contra el cáncer interviniente desde la terapia anti-PD-1/L1.

   2. Monoterapia Cohorte M2:

      Tiene cáncer pancreático, gástrico, de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) o cáncer colorrectal.

   3. Monoterapia Cohorte M3:

      Tiene melanoma cutáneo y ha recibido previamente terapia anti-PD-1/L1 y ahora no es elegible para el tratamiento anti-PD-1 a juicio del investigador debido a eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario anteriores, y no ha recibido terapia intermedia contra el cáncer. desde la terapia anti-PD-1/L1.

   4. Monoterapia Cohorte M4:

      Tiene cualquier tumor maligno sólido, excepto melanoma cutáneo, y ha recibido previamente terapia anti-PD-1/L1 y ahora no es elegible para el tratamiento anti-PD-1 a juicio del investigador debido a eventos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario previos, y no ha recibido terapia contra el cáncer de intervención desde la terapia anti-PD-1/L1.

   5. Monoterapia Cohorte M5:

      Tiene melanoma uveal metastásico y ha recibido ≤ 2 líneas previas de terapia sistémica previa.

   6. Cohorte de expansión de combinación de fase 1B:

      Tiene cualquier cáncer de tumor sólido localmente avanzado o metastásico, y primero ha tenido un beneficio clínico seguido de una progresión documentada de la enfermedad con un tratamiento anti-PD-1/L1 administrado como monoterapia o en combinación. El beneficio clínico se define como una respuesta completa o parcial de cualquier duración o enfermedad estable durante al menos 16 semanas con al menos una exploración que muestra enfermedad estable. Los pacientes no deberían haber recibido un tratamiento intermedio que no incluyera anti-PD1/L1 entre la finalización del tratamiento con anti-PD-1/L1 y el comienzo del tratamiento del estudio.

      La progresión de la enfermedad en una terapia anti-PD-1/L1 se define como:

      1. Haber recibido terapia anti-PD-1/L1 al menos dos veces si se administra cada 4 semanas (q4w) o más, al menos 3 veces si se administra cada 3 semanas (q3w), o al menos 4 veces si se administra cada 2 semanas (q2w) y,
      2. Haber documentado la progresión clínica o radiográfica de la enfermedad (PD) durante la terapia anti-PD-1/L1.

   7. Cohorte de terapia combinada C2:

      Tiene cáncer de páncreas, gástrico, NSCLC o colorrectal.

   8. Cohorte de terapia combinada C3:

      Tiene NSCLC metastásico que expresa PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥1% y ≤49% según lo determinado por una prueba aprobada por la FDA, y no debe tener aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK o haber demostrado respuesta a la enfermedad en o después de la FDA -Terapia aprobada para estas aberraciones, no tiene tratamiento previo con PD-1/L1 y es elegible para pembrolizumab como el estándar de atención o no tiene un estándar de atención disponible.

   9. Terapia combinada Cohorte C5:

      Tiene melanoma uveal metastásico y ha recibido ≤ 2 líneas previas de terapia sistémica previa.

   10. Cohorte de terapia combinada C6:

   Tiene melanoma cutáneo.

2. No tiene un estándar de atención o el paciente rechaza las opciones estándar de atención.

   a. Una excepción a esto son los pacientes con NSCLC metastásico que expresan PD-L1 con una puntuación de proporción tumoral (TPS) ≥1 % y ≤49 % que pueden ingresar a la fase 2 de la cohorte C3 de terapia combinada con pembrolizumab con terapia anti-PD-1 como tratamiento estándar.

3. Tiene una enfermedad medible según RECIST v1.1 o RANO según lo evaluado por el investigador/radiólogo del sitio local. Las lesiones en un área previamente irradiada se pueden medir si se ha demostrado progresión después de la radiación. Las lesiones deben ser medibles en al menos 2 dimensiones en una tomografía computarizada en espiral o una resonancia magnética. Solo para pacientes con linfoma, la medida mínima debe ser >15 mm en el eje largo y >10 mm en el eje corto.

   a. Los pacientes con lesiones diana RECIST en los huesos deben someterse a una exploración PET entre su última terapia contra el cáncer y el Día 1 del Ciclo 1.

4. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
5. Tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este de 0 o 1.
6. Tener una expectativa de vida estimada de >3 meses.
7. Los pacientes que tienen lesiones quirúrgicamente accesibles deben aceptar biopsias de lesiones tumorales no irradiadas o lesiones tumorales irradiadas que han mostrado progresión desde la irradiación. Para evitar dudas, si no existen lesiones accesibles quirúrgicamente o está contraindicada una biopsia, los pacientes aún pueden ingresar al estudio.
8. Ser capaz de tragar cápsulas y comprimidos.

9. Tener una función adecuada de los órganos y la médula ósea definida por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobina >=9.0 g/dL o equivalente. Los criterios deben cumplirse sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores. Los participantes pueden recibir una dosis estable de eritropoyetina (≥ 3 meses).
   3. Recuento de plaquetas >=75 × 10e9/L (>=75 000/mm3) para cohortes de monoterapia con LNS8801 Recuento de plaquetas >=100 × 10e9/L (>=100 000/mm3) para cohortes de combinación de LNS8801/pembrolizumab.
   4. Bilirrubina total <=1,5 × límite superior normal institucional (ULN), a menos que se haya diagnosticado síndrome de Gilbert.
   5. Depuración de creatinina medida o calculada (tasa de filtración glomerular) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <=2,5 × ULN o <=5 × ULN con cáncer en el hígado.
   7. Para las cohortes que reciben terapia de combinación LNS8801/pembrolizumab, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) debe ser ≤1.5 × LSN. Si un participante recibe terapia anticoagulante, el PT o aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
10. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo negativa (en suero u orina) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero y debe ser negativa para que la paciente sea elegible.
11. Las pacientes mujeres no deben estar amamantando.

12. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo antes de ingresar al estudio, mientras toman el fármaco del estudio y durante un período de al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

    Nota: Las mujeres que reciben anticonceptivos a base de estrógenos serán excluidas del estudio.

    Nota: Una mujer se considera en edad fértil a menos que sea posmenopáusica (>1 año sin menstruación y confirmado con una prueba de hormona estimulante del folículo) o esterilizada quirúrgicamente mediante ovariectomía bilateral, histerectomía, ligadura de trompas bilateral o colocación exitosa de Essure® con una prueba de confirmación al menos 3 meses después del procedimiento.

    Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o estar dispuestos a usar un método anticonceptivo de doble barrera altamente efectivo (p. ej., condón masculino con diafragma o condón masculino con capuchón cervical) al ingresar al estudio, mientras toman el fármaco del estudio y durante un período de al menos 4 meses. después de la última dosis del fármaco del estudio. Los hombres deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este período.

13. La anticoncepción altamente efectiva se define como un método anticonceptivo que tiene una tasa de falla <1% cuando se usa de manera constante y correcta (según lo define el Consejo Internacional para la Guía de Armonización sobre Estudios de Seguridad No Clínicos para la Conducta de Investigación Clínica Humana M3 [R2]). Estos métodos incluyen implantes, inyectables, anticonceptivos hormonales combinados (p. ej., anticonceptivos orales combinados [excluyendo los anticonceptivos a base de estrógeno], parche y anillo vaginal), algunos dispositivos intrauterinos (DIU) (p. ej., DIU o sistema intrauterino), abstinencia sexual o una relación monógama con una pareja vasectomizada.

    a. La verdadera abstinencia, cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente, se considera un método altamente eficaz solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el fármaco del estudio (es decir, 60 días después de suspender el fármaco del estudio). o 5 veces la vida media de eliminación terminal, lo que sea más largo). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

14. Ser capaz de comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado por escrito y está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión para la parte de tratamiento del estudio:

1. Tiene cáncer de tiroides o cáncer de vesícula biliar (excluido solo de las cohortes de Fase 1).
2. Tiene algún tipo de cáncer que se sabe que es receptor de estrógeno positivo (ERalfa+).
3. Recibió una terapia contra el cáncer dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas, mitomicina C o pembrolizumab administrados en un ciclo de 6 semanas) o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Excepto en cohortes refractarias a anti-PD-1/L1, donde los pacientes pueden comenzar la terapia con LNS8801 en lo que sería el comienzo del siguiente ciclo de su ciclo de inmunoterapia (p. ej., LNS8801 se puede dosificar 3 o 6 semanas después de la última dosis de pembrolizumab dependiendo en ciclo, o 4 semanas después de nivolumab) si es más corto.

4. Tiene toxicidades no resueltas de la terapia anterior contra el cáncer. Las toxicidades de la terapia contra el cáncer se definen como toxicidades (diferentes a la alopecia) aún no resueltas de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) v5.0 ≤ Grado 1, o al inicio (los participantes con neuropatía ≤ Grado 2 pueden ser elegible).

   • Nota: Los pacientes en una cohorte de combinación de LNS8801/pembrolizumab no deben haberse sometido a un alotrasplante de células madre hematopoyéticas en los últimos 5 años. (Los participantes que hayan tenido un trasplante hace más de 5 años son elegibles siempre que no presenten síntomas de enfermedad aguda de injerto contra huésped [GVHD])

5. Los pacientes no deben participar en otro estudio de un agente en investigación ni haber usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

   Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

6. Tiene un tumor primario sintomático del sistema nervioso central (SNC), metástasis sintomáticas del SNC, carcinomatosis leptomeníngea o compresión de la médula espinal no tratada.

   Nota: Los pacientes son elegibles si los síntomas neurológicos y las imágenes del SNC son estables y la dosis de esteroides es estable durante 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y no se ha realizado cirugía o radiación del SNC durante 28 días (14 días si se trata de radiocirugía estereotáctica).

   a. En una cohorte de combinación de LNS8801/pembrolizumab, tiene metástasis activas conocidas en el SNC y/o meningitis carcinomatosa.

7. Requiere el uso de terapias antifactor de necrosis tumoral (anti-TNF), como infliximab, o ha recibido tratamiento con terapias anti-TNF dentro de las 5 vidas medias de esa terapia.

8. Tiene una enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes antirreumáticos modificadores de la enfermedad o fármacos inmunosupresores).

   Nota: Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal, tiroidea o pituitaria).

9. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia, está en terapia inmunosupresora o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos o entéricos (en dosis superiores a 10 mg/día de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. .

   Nota: En la selección, los pacientes pueden estar usando corticosteroides sistémicos (dosis de 10 mg/día de prednisona o equivalente) o corticosteroides tópicos o inhalados.

10. Está recibiendo cualquier otro agente en investigación o ha recibido un agente en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Se ha sometido a una cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio planificado de LNS8801.
12. Ha recibido radioterapia con un campo limitado para paliación (menos de 2 semanas) dentro de 1 semana de la primera dosis del fármaco del estudio para enfermedad no relacionada con el SNC, con la excepción de pacientes que reciben radiación en más del 30 % de la médula ósea o con una amplio campo de radiación, que debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación.

13. Tiene evidencia de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial.

    a. Para las cohortes de combinación de pembrolizumab, tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual

14. Tiene alguna de las siguientes infecciones conocidas:

    1. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) (es decir, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o virus de la hepatitis C (VHC) (es decir, ácido ribonucleico [ARN] del VHC detectable).

       Nota: Se pueden inscribir pacientes con antecedentes de infección por VHB tratada que son antígenos negativos o pacientes con antecedentes de infección por VHC tratada que no pueden detectar el ARN del VHC.

    2. Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico (incluidas infecciones asintomáticas con títulos de virus positivos y el juicio del investigador de que es probable que empeore la afección con el fármaco del estudio o que la afección afectaría o prohibiría la participación del paciente en el estudio).
15. Tiene síndrome de malabsorción activa u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal del fármaco del estudio.
16. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado del fármaco del estudio.

17. Tiene un intervalo QT corregido (QTc) por el método de Fridericia >450 mseg para pacientes masculinos o >470 mseg para pacientes femeninas, o antecedentes o factores de riesgo o uso de medicamentos que prolongan el QTc o que pueden estar asociados con torsades de pointes .

    Nota: Son aceptables el bloqueo de rama derecha aislado, el bloqueo de rama derecha incompleto y el hemibloqueo anterior izquierdo.

18. Ha recibido algún tratamiento previo para la neoplasia maligna sólida actual con agonistas de GPER (p. ej., tamoxifeno, raloxifeno o terapia de reemplazo hormonal con estrógenos). Se permite el historial de uso de anticonceptivos orales.
19. Está usando un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4.
20. Requiere tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones.
21. Ha recibido tratamiento con estrógenos desde el diagnóstico de cáncer o el presunto inicio de su cáncer, incluidos los anticonceptivos a base de estrógenos.
22. Tiene un cáncer que fue tratado con terapia hormonal de estrógeno.
23. Actualmente está usando terapia de reemplazo de hormonas con estrógenos, fue diagnosticado mientras estaba en terapia de reemplazo de hormonas con estrógenos o ha usado terapia de reemplazo de estrógenos desde el diagnóstico.
24. Está embarazada, amamantando, ha estado embarazada en los últimos 2 años o planea intentar quedar embarazada o embarazar a alguien durante este estudio o dentro de los 90 días posteriores a la administración de la dosis del fármaco del estudio (120 días para las cohortes de combinación LNS8801/pembrolizumab).
25. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna activa (un segundo cáncer) en los 2 años anteriores, excepto los cánceres localizados que no están relacionados con el cáncer actual que se está tratando, se consideran curados y, en opinión del investigador, presenta un riesgo bajo de reaparición. Estas excepciones incluyen, entre otras, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
26. Tiene una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedades autoinmunes o inflamatorias, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
27. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
28. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interferiría con la capacidad del participante para cooperar con los requisitos del estudio según el criterio médico del investigador.
29. Ha recibido radioterapia en el pulmón de >30 Gy dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.
30. En las cohortes de combinación de LNS8801/pembrolizumab, ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o co-inhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137), y se interrumpió ese tratamiento debido a un irAE de grado 3 o superior.
31. Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.