Badanie oceniające MTD, bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę i działanie przeciwnowotworowe samego LNS8801 iz pembrolizumabem

Wstępne kryteria włączenia do genotypowania:

1. Ma histopatologicznie potwierdzonego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka litego.
2. Jest w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.
3. Uważa się, że prawdopodobnie spełnia szczegółowe kryteria włączenia i wyłączenia z leczenia, gdy jest to wymagane.

Kryteria włączenia do części badawczej dotyczącej leczenia:

1. Ma histopatologicznie potwierdzonego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka litego (lub chłoniaka w fazie 1). Rak guza litego jest dalej definiowany w niektórych kohortach jako:

   1. Rozszerzona kohorta fazy 1B monoterapii:

      Choruje na czerniaka, z wyjątkiem czerniaka błony naczyniowej oka, wcześniej otrzymywało terapię anty-PD-1/L1 i obecnie nie kwalifikuje się do leczenia anty-PD-1 w ocenie badacza z powodu wcześniejszych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym i nie otrzymało interwencyjnej terapii przeciwnowotworowej od czasu terapii anty-PD-1/L1.

   2. Kohorta monoterapii M2:

      Ma raka trzustki, żołądka, niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) lub raka jelita grubego.

   3. Kohorta monoterapii M3:

      Ma czerniaka skóry i wcześniej otrzymał terapię anty-PD-1/L1 i obecnie nie kwalifikuje się do leczenia anty-PD-1 w ocenie badacza z powodu wcześniejszych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym i nie otrzymał interwencyjnej terapii przeciwnowotworowej od czasu terapii anty-PD-1/L1.

   4. Kohorta monoterapii M4:

      Ma jakikolwiek nowotwór lity, z wyjątkiem czerniaka skóry i wcześniej otrzymywał terapię anty-PD-1/L1 i obecnie nie kwalifikuje się do leczenia anty-PD-1 w ocenie badacza z powodu wcześniejszych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym oraz nie otrzymał interwencyjnej terapii przeciwnowotworowej od czasu terapii anty-PD-1/L1.

   5. Kohorta monoterapii M5:

      Ma przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka i otrzymał wcześniej ≤ 2 linie leczenia systemowego.

   6. Kohorta ekspansji kombinacji fazy 1B:

      Ma lokalnie zaawansowanego lub przerzutowego raka litego i najpierw odniósł kliniczną korzyść z leczenia anty-PD-1/L1 podawanego w monoterapii lub w skojarzeniu z udokumentowaną progresją choroby. Korzyść kliniczna jest zdefiniowana jako całkowita lub częściowa odpowiedź o dowolnym czasie trwania lub stabilizacja choroby przez co najmniej 16 tygodni z co najmniej jednym badaniem wykazującym stabilizację choroby. Pacjenci nie powinni otrzymywać terapii interwencyjnej, która nie obejmowała anty-PD1/L1 między zakończeniem leczenia anty-PD-1/L1 a rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

      Progresję choroby podczas terapii anty-PD-1/L1 definiuje się jako:

      1. Po otrzymaniu terapii anty-PD-1/L1 co najmniej dwukrotnie w przypadku dawkowania co 4 tygodnie (co 4 tygodnie) lub dłużej, co najmniej 3 razy w przypadku dawkowania co 3 tygodnie (co 3 tygodnie) lub co najmniej 4 razy w przypadku dawkowania co 2 tygodnie (co 2 tygodnie) I,
      2. Posiadanie udokumentowanej klinicznej lub radiologicznej progresji choroby (PD) podczas terapii anty-PD-1/L1.

   7. Terapia skojarzona Kohorta C2:

      Ma raka trzustki, żołądka, NSCLC lub jelita grubego.

   8. Kohorta terapii skojarzonej C3:

      Ma NSCLC z przerzutami wykazujący ekspresję PD-L1 z wynikiem proporcji guza (TPS) ≥1% i ≤49%, jak określono za pomocą testu zatwierdzonego przez FDA, i nie może mieć genomowych aberracji guza EGFR lub ALK ani wykazywać odpowiedzi na chorobę w dniu lub po FDA zatwierdzoną terapię dla tych aberracji, nie choruje na PD-1/L1 i kwalifikuje się do pembrolizumabu jako standardowego leczenia lub nie ma dostępnego standardowego leczenia.

   9. Kohorta terapii skojarzonej C5:

      Ma przerzutowego czerniaka błony naczyniowej oka i otrzymał wcześniej ≤ 2 linie leczenia systemowego.

   10. Kohorta terapii skojarzonej C6:

   Ma czerniaka skóry.

2. Nie ma standardu opieki lub pacjent odrzuca standardowe opcje opieki.

   A. Wyjątkiem są pacjenci z przerzutowym NSCLC z ekspresją PD-L1 i wskaźnikiem proporcji guza (TPS) ≥1% i ≤49%, którzy mogą zostać włączeni do kohorty C3 terapii skojarzonej pembrolizumabem fazy 2 z terapią anty-PD-1 jako standardową opieką.

3. Ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 lub RANO, zgodnie z oceną lokalnego badacza/radiologa. Zmiany chorobowe w obszarze uprzednio napromieniowanym są mierzalne, jeśli po napromieniowaniu wykazano progresję. Zmiany muszą być mierzalne w co najmniej 2 wymiarach w spiralnej tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym. Tylko u pacjentów z chłoniakiem minimalny wymiar musi wynosić >15 mm na osi długiej i >10 mm na osi krótkiej.

   A. Pacjenci ze zmianami docelowymi RECIST w kościach muszą mieć wykonane badanie PET między ostatnią terapią przeciwnowotworową a 1. dniem cyklu 1.

4. Mieć co najmniej 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
5. Mieć status wydajności grupy Eastern Cooperative Oncology Group równy 0 lub 1.
6. Mają szacowaną długość życia> 3 miesiące.
7. Pacjenci ze zmianami dostępnymi chirurgicznie powinni wyrazić zgodę na wykonanie biopsji nienapromienionych zmian nowotworowych lub napromienionych zmian nowotworowych, które wykazują progresję od czasu napromieniania. W celu uniknięcia wątpliwości, jeśli nie istnieją zmiany dostępne chirurgicznie lub biopsja jest przeciwwskazana, pacjenci mogą nadal uczestniczyć w badaniu.
8. Być w stanie połykać kapsułki i tabletki.

9. Mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego określoną przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili >=1,5 × 109/l (>=1500/mm3).
   2. Hemoglobina >=9,0 g/dl lub odpowiednik. Kryteria muszą być spełnione bez przetaczania koncentratu krwinek czerwonych w ciągu ostatnich 2 tygodni. Uczestnicy mogą przyjmować stabilną dawkę erytropoetyny (≥ 3 miesiące).
   3. Liczba płytek krwi >=75 × 10e9/l (>=75 000/mm3) w kohortach otrzymujących monoterapię LNS8801 Liczba płytek krwi >=100 × 10e9/l (>=100 000/mm3) w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone LNS8801/pembrolizumab.
   4. Bilirubina całkowita <=1,5 × górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że zdiagnozowano znany zespół Gilberta.
   5. Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (przesączanie kłębuszkowe) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) <=2,5 × GGN lub <=5 × GGN z rakiem wątroby.
   7. W kohortach otrzymujących leczenie skojarzone LNS8801/pembrolizumabem czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) musi wynosić ≤1,5 ​​× GGN. Jeśli uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, PT lub aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów.
10. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego oraz ujemny wynik testu ciążowego (z surowicy lub moczu) w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, wymagany będzie test ciążowy z surowicy, który musi być ujemny, aby pacjentka została zakwalifikowana.
11. Pacjentki nie mogą karmić piersią.

12. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji przed włączeniem do badania, podczas przyjmowania badanego leku i przez okres co najmniej 4 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

    Uwaga: Kobiety otrzymujące środki antykoncepcyjne na bazie estrogenów zostaną wykluczone z badania.

    Uwaga: Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że jest po menopauzie (> 1 rok bez miesiączki i potwierdzona testem hormonu folikulotropowego) lub została wysterylizowana chirurgicznie poprzez obustronne wycięcie jajników, histerektomię, obustronne podwiązanie jajowodów lub pomyślne założenie Essure® z udokumentowanym test potwierdzający co najmniej 3 miesiące po zabiegu.

    Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie sterylni lub chętni do stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji z podwójną barierą (np. męskiej prezerwatywy z diafragmą lub męskiej prezerwatywy z kapturkiem naszyjkowym) w momencie włączenia do badania, podczas przyjmowania badanego leku i przez okres co najmniej 4 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym okresie.

13. Wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako metodę antykoncepcji, która ma wskaźnik niepowodzeń <1%, gdy jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo (zgodnie z definicją Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji Wytycznych w sprawie nieklinicznych badań bezpieczeństwa przeprowadzania badań klinicznych na ludziach M3 [R2]). Metody te obejmują implanty, wstrzyknięcia, złożone hormonalne środki antykoncepcyjne (np. złożone doustne środki antykoncepcyjne [z wyjątkiem środków antykoncepcyjnych na bazie estrogenów], plaster i krążek dopochwowy), niektóre wkładki wewnątrzmaciczne (IUD) (np. wkładka domaciczna lub system wewnątrzmaciczny), abstynencję seksualną lub monogamiczny związek z partnerem po wazektomii.

    A. Prawdziwa abstynencja, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta, jest uważana za wysoce skuteczną metodę tylko wtedy, gdy jest zdefiniowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem (tj. 60 dni po odstawieniu badanego leku) lub 5-krotność okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy). Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

14. Być w stanie zrozumieć i dobrowolnie podpisać pisemny formularz świadomej zgody oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu.

Kryteria wykluczenia z leczenia Część badania:

1. Ma raka tarczycy lub raka pęcherzyka żółciowego (wykluczone tylko z kohort fazy 1).
2. Ma raka, o którym wiadomo, że jest dodatni pod względem receptora estrogenowego (ERalpha+).
3. Otrzymali terapię przeciwnowotworową w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników, mitomycyny C lub pembrolizumabu podawanych w cyklu 6-tygodniowym) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszą dawką badanego leku. Z wyjątkiem kohort opornych na anty-PD-1/L1, w których pacjenci mogą rozpocząć leczenie LNS8801 na początku następnego cyklu ich cyklu immunoterapii (np. LNS8801 można podać 3 lub 6 tygodni po ostatniej dawce pembrolizumabu, w zależności od w cyklu lub 4 tygodnie po niwolumabie), jeśli jest krótszy.

4. Ma nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej. Toksyczność terapii przeciwnowotworowej definiuje się jako toksyczność (inną niż łysienie), która nie została jeszcze rozwiązana zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) National Cancer Institute (NCI) v5.0 ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej (uczestnicy z neuropatią stopnia ≤ 2 mogą Kwalifikować się).

   • Uwaga: Pacjenci w kohorcie otrzymującej połączenie LNS8801/pembrolizumab nie mogli być poddawani wcześniejszemu allogenicznemu przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 5 lat. (Uczestnicy, którzy przeszli przeszczep ponad 5 lat temu, kwalifikują się, o ile nie występują objawy ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi [GVHD])

5. Pacjenci nie mogą brać udziału w innym badaniu badanego środka ani używać eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

   Uwaga: Pacjenci, którzy weszli w fazę obserwacji badania badawczego, mogą w nim uczestniczyć, o ile minęły 4 tygodnie od przyjęcia ostatniej dawki poprzedniego leku badanego.

6. Ma objawowy pierwotny guz ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawowe przerzuty do OUN, raka opon mózgowo-rdzeniowych lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego.

   Uwaga: Pacjenci kwalifikują się, jeśli objawy neurologiczne i obrazowanie OUN są stabilne, a dawka steroidu jest stabilna przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i nie przeprowadzono operacji OUN ani radioterapii przez 28 dni (14 dni w przypadku radiochirurgii stereotaktycznej).

   A. W kohortach otrzymujących skojarzenie LNS8801/pembrolizumab stwierdzono aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych.

7. Wymaga stosowania leków przeciwnowotworowych (anty-TNF), takich jak infliksymab, lub był leczony lekami anty-TNF w ciągu 5 okresów półtrwania tej terapii.

8. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby lub leków immunosupresyjnych).

   Uwaga: Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy, tarczycy lub przysadki mózgowej) jest dozwolona.

9. Ma zdiagnozowany niedobór odporności, jest w trakcie leczenia immunosupresyjnego lub przewlekle sterydów ogólnoustrojowych lub dojelitowych (w dawce przekraczającej 10 mg/dobę ekwiwalentu prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku .

   Uwaga: Podczas badań przesiewowych pacjenci mogą stosować ogólnoustrojowe kortykosteroidy (dawka 10 mg/dobę prednizonu lub odpowiednik) lub miejscowe lub wziewne kortykosteroidy.

10. Otrzymuje jakikolwiek inny badany środek lub otrzymał badany środek w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, pierwszej dawki badanego leku.
11. Przeszedł poważną operację (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni przed planowanym rozpoczęciem LNS8801.
12. Przeszedł radioterapię z ograniczonym polem do leczenia paliatywnego (mniej niż 2 tygodnie) w ciągu 1 tygodnia od podania pierwszej dawki badanego leku na chorobę inną niż ośrodkowy układ nerwowy, z wyjątkiem pacjentów otrzymujących napromienianie do ponad 30% szpiku kostnego lub z szerokie pole promieniowania, które należy wykonać co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.

13. Ma objawy zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc.

    A. W przypadku kohort skojarzonych z pembrolizumabem, ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc

14. Ma jedną z następujących znanych infekcji:

    1. Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) (tj. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B z dodatnim wynikiem) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) (tj. wykrywalny kwas rybonukleinowy HCV [RNA]).

       Uwaga: Do badania mogą zostać włączeni pacjenci z wcześniejszą leczoną infekcją HBV, u których nie stwierdzono obecności antygenu lub pacjenci z wcześniejszą leczoną infekcją HCV, u których nie można wykryć RNA HCV.

    2. Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego (w tym bezobjawowe infekcje z dodatnim mianem wirusa i ocena badacza, że ​​pogorszenie stanu jest prawdopodobne w przypadku badanego leku lub stan może zakłócić lub uniemożliwić udział pacjenta w badaniu).
15. Ma aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leku z przewodu pokarmowego.
16. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia podawania badanego leku.

17. Ma skorygowany odstęp QT (QTc) metodą Fridericia >450 ms dla pacjentów płci męskiej lub >470 ms dla kobiet, lub ma historię lub czynniki ryzyka lub stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają QTc lub które mogą być związane z torsades de pointes .

    Uwaga: Dopuszczalny jest izolowany blok prawej odnogi pęczka Hisa i niepełny blok prawej odnogi pęczka Hisa oraz przedni blok lewej odnogi pęczka Hisa.

18. Był wcześniej leczony z powodu obecnego nowotworu litego agonistami GPER (np. tamoksyfenem, raloksyfenem lub hormonalną terapią zastępczą estrogenu). Dopuszczalna jest historia stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych.
19. Stosuje silny inhibitor lub induktor cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 lub 3A4.
20. Wymaga leczenia inhibitorem pompy protonowej.
21. Otrzymała leczenie estrogenowe od czasu rozpoznania raka lub domniemanego początku raka, w tym środki antykoncepcyjne na bazie estrogenu.
22. Ma raka, który był leczony terapią hormonalną estrogenową.
23. Obecnie stosuje hormonalną terapię zastępczą estrogenem, została zdiagnozowana podczas terapii zastępczej hormonem estrogenowym lub stosowała estrogenową terapię zastępczą od czasu rozpoznania.
24. Jest w ciąży, karmi piersią, była w ciąży w ciągu ostatnich 2 lat lub planuje próbę zajścia w ciążę lub zapłodnienia podczas tego badania lub w ciągu 90 dni po podaniu badanego leku (120 dni dla kohort skojarzonych LNS8801/pembrolizumab).
25. Ma historię innego aktywnego nowotworu złośliwego (drugi rak) w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem zlokalizowanych raków, które nie są związane z aktualnie leczonym nowotworem, są uważane za wyleczone i, w opinii Badacza, stwarzają niskie ryzyko nawrót. Te wyjątki obejmują między innymi raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
26. Ma niekontrolowaną współistniejącą chorobę, w tym między innymi objawową zastoinową niewydolność serca, nadciśnienie, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca, choroby autoimmunologiczne lub zapalne lub chorobę psychiczną/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
27. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
28. Ma znane zaburzenie psychiczne lub nadużywanie substancji, które według oceny medycznej badacza mogłoby kolidować ze zdolnością uczestnika do współpracy z wymogami badania.
29. Otrzymał radioterapię płuc >30 Gy w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki próbnego leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca.
30. W kohortach otrzymujących leczenie skojarzone LNS8801/pembrolizumab, otrzymał wcześniej leczenie środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty PD L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137) i przerwano to leczenie z powodu irAE stopnia 3. lub wyższego.
31. Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego.