Studio che valuta MTD, sicurezza, tollerabilità, PK e effetti antitumorali di LNS8801 da solo e con Pembrolizumab

Prescreening Criteri di inclusione per la genotipizzazione:

1. - Ha confermato istopatologicamente un tumore solido localmente avanzato o metastatico.
2. È in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.
3. Si ritiene probabile che soddisfi i criteri dettagliati di inclusione ed esclusione per il trattamento quando richiesto.

Criteri di inclusione per la porzione di trattamento dello studio:

1. - Ha istopatologicamente confermato cancro del tumore solido localmente avanzato o metastatico (o linfoma nella fase 1). Il cancro del tumore solido è ulteriormente definito in alcune coorti come:

   1. Coorte di espansione in monoterapia di fase 1B:

      Ha un melanoma, ad eccezione del melanoma uveale, e ha ricevuto in precedenza una terapia anti-PD-1/L1 e ora non è idoneo per il trattamento anti-PD-1 a giudizio dello sperimentatore a causa di precedenti gravi eventi avversi correlati al sistema immunitario e non ha ricevuto terapia antitumorale intervenuta dopo la terapia anti-PD-1/L1.

   2. Monoterapia Coorte M2:

      Ha un cancro del polmone pancreatico, gastrico, non a piccole cellule (NSCLC) o del colon-retto.

   3. Monoterapia Coorte M3:

      Ha un melanoma cutaneo e ha ricevuto in precedenza una terapia anti-PD-1/L1 e ora non è idoneo per il trattamento anti-PD-1 a giudizio dello sperimentatore a causa di precedenti gravi eventi avversi correlati al sistema immunitario e non ha ricevuto una terapia antitumorale intermedia dalla terapia anti-PD-1/L1.

   4. Monoterapia Coorte M4:

      Ha qualsiasi tumore maligno del tumore solido, ad eccezione del melanoma cutaneo, e ha precedentemente ricevuto una terapia anti-PD-1/L1 e ora non è idoneo per il trattamento anti-PD-1 a giudizio dello sperimentatore a causa di precedenti gravi eventi avversi immuno-correlati, e non ha ricevuto una terapia antitumorale intermedia dalla terapia anti-PD-1/L1.

   5. Monoterapia Coorte M5:

      - Ha un melanoma uveale metastatico e ha ricevuto ≤ 2 linee precedenti di terapia sistemica precedente.

   6. Coorte di espansione della combinazione di fase 1B:

      Ha un tumore solido localmente avanzato o metastatico e ha avuto prima un beneficio clinico, seguito da una progressione documentata della malattia con un trattamento anti-PD-1/L1 somministrato in monoterapia o in combinazione. Il beneficio clinico è definito come una risposta completa o parziale di qualsiasi durata o malattia stabile per almeno 16 settimane con almeno una scansione che mostri malattia stabile. I pazienti non avrebbero dovuto ricevere una terapia intermedia che non includesse anti-PD1/L1 tra il completamento del trattamento anti-PD-1/L1 e l'inizio del trattamento in studio.

      La progressione della malattia con una terapia anti-PD-1/L1 è definita sia come:

      1. Aver ricevuto una terapia anti-PD-1/L1 almeno due volte se somministrata ogni 4 settimane (ogni 4 settimane) o più a lungo, almeno 3 volte se somministrata ogni 3 settimane (ogni 3 settimane) o almeno 4 volte se somministrata ogni 2 settimane (ogni 2 settimane) E,
      2. Aver documentato la progressione clinica o radiografica della malattia (PD) durante la terapia anti-PD-1/L1.

   7. Terapia di combinazione Coorte C2:

      Ha un cancro pancreatico, gastrico, NSCLC o colorettale.

   8. Terapia di combinazione Coorte C3:

      Ha un NSCLC metastatico che esprime PD-L1 con un punteggio TPS (Tumor Proportion Score) ≥1% e ≤49% come determinato da un test approvato dalla FDA e non deve avere aberrazioni tumorali genomiche EGFR o ALK o avere una risposta alla malattia dimostrata durante o dopo la FDA - terapia approvata per queste aberrazioni, naïve per PD-1/L1 ed è idoneo per pembrolizumab come standard di cura o non ha uno standard di cura disponibile.

   9. Terapia di combinazione Coorte C5:

      - Ha un melanoma uveale metastatico e ha ricevuto ≤ 2 linee precedenti di precedente terapia sistemica.

   10. Terapia di combinazione Coorte C6:

   Ha un melanoma cutaneo.

2. Non ha uno standard di cura o il paziente rifiuta le opzioni standard di cura.

   UN. Un'eccezione a questo è rappresentata dai pazienti con NSCLC metastatico che esprimono PD-L1 con un punteggio di proporzione tumorale (TPS) ≥1% e ≤49% che possono entrare nella fase 2 della terapia di combinazione con pembrolizumab nella coorte C3 con terapia anti-PD-1 come standard di cura.

3. - Ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 o RANO come valutato dal ricercatore/radiologo del sito locale. Le lesioni in un'area precedentemente irradiata sono misurabili se la progressione è stata dimostrata dopo la radiazione. Le lesioni devono essere misurabili in almeno 2 dimensioni in una scansione TC spirale o MRI. Solo per i pazienti con linfoma, la misura minima deve essere >15 mm sull'asse lungo e >10 mm sull'asse corto.

   UN. I pazienti con lesioni bersaglio RECIST nelle ossa devono sottoporsi a una scansione PET tra la loro ultima terapia antitumorale e il Giorno 1 del Ciclo 1.

4. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
5. Avere un Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group pari a 0 o 1.
6. Avere un'aspettativa di vita stimata di > 3 mesi.
7. I pazienti che hanno lesioni accessibili chirurgicamente devono accettare biopsie da lesioni tumorali non irradiate o lesioni tumorali irradiate che hanno mostrato progressione dopo l'irradiazione. A scanso di equivoci, se non esistono lesioni accessibili chirurgicamente o una biopsia è controindicata, i pazienti possono comunque entrare nello studio.
8. Essere in grado di deglutire capsule e compresse.

9. Avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo definita da:

   1. Conta assoluta dei neutrofili >=1,5 × 109/L (>=1500/mm3).
   2. Emoglobina >=9,0 g/dL o equivalente. I criteri devono essere soddisfatti senza trasfusioni di globuli rossi nelle 2 settimane precedenti. I partecipanti possono assumere una dose stabile di eritropoietina (≥ 3 mesi).
   3. Conta piastrinica >=75 × 10e9/L (>=75.000/mm3) per coorti in monoterapia con LNS8801 Conta piastrinica >=100 × 10e9/L (>=100.000/mm3) per coorti in combinazione con LNS8801/pembrolizumab.
   4. Bilirubina totale <=1,5 × limite superiore della norma istituzionale (ULN), a meno che non sia stata diagnosticata una sindrome di Gilbert nota.
   5. Clearance della creatinina misurata o calcolata (velocità di filtrazione glomerulare) >=50 ml/min/1,73 m2.
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <=2,5 × ULN o <=5 × ULN con cancro al fegato.
   7. Per le coorti che ricevono la terapia di combinazione LNS8801/pembrolizumab, il tempo di protrombina (PT) o il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) deve essere ≤1,5 ​​× ULN. Se un partecipante sta ricevendo una terapia anticoagulante, PT o aPTT devono rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza (siero o urina) negativo entro 72 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero e deve essere negativo affinché la paziente sia idonea.
11. Le pazienti di sesso femminile non devono allattare.

12. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace prima dell'ingresso nello studio, mentre assumono il farmaco in studio e per un periodo di almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

    Nota: le donne che assumono contraccettivi a base di estrogeni saranno escluse dallo studio.

    Nota: una donna è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia in postmenopausa (> 1 anno senza mestruazioni e confermata con un test dell'ormone follicolo-stimolante) o sterilizzata chirurgicamente tramite ovariectomia bilaterale, isterectomia, legatura delle tube bilaterale o posizionamento di Essure® con successo documentato test di conferma almeno 3 mesi dopo la procedura.

    I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o disposti a utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera altamente efficace (p. es., preservativo maschile con diaframma o preservativo maschile con cappuccio cervicale) al momento dell'ingresso nello studio, mentre assumono il farmaco in studio e per un periodo di almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. I maschi devono accettare di astenersi dal donare lo sperma durante questo periodo.

13. La contraccezione altamente efficace è definita come un metodo contraccettivo che ha un tasso di fallimento <1% se utilizzato in modo coerente e corretto (come definito dall'International Council for Harmonization Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Research M3 [R2]). Questi metodi includono protesi, sostanze iniettabili, contraccettivi ormonali combinati (p. es., contraccettivi orali combinati [esclusi i contraccettivi a base di estrogeni], cerotto e anello vaginale), alcuni dispositivi intrauterini (IUD) (p. es., IUD o sistema intrauterino), astinenza sessuale o una relazione monogama con un partner vasectomizzato.

    UN. La vera astinenza, quando in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente, è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio (ossia, 60 giorni dopo l'interruzione del farmaco in studio o 5 volte l'emivita di eliminazione terminale, qualunque sia la più lunga). L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, metodi sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

14. Essere in grado di comprendere e firmare volontariamente un modulo di consenso informato scritto ed è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

Criteri di esclusione per la porzione di trattamento dello studio:

1. Ha un cancro alla tiroide o alla cistifellea (escluso solo dalle coorti di Fase 1).
2. Ha un tumore noto per essere positivo al recettore degli estrogeni (ERalpha +).
3. - Ricevuto una terapia antitumorale entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea, mitomicina C o pembrolizumab somministrati in un ciclo di 6 settimane) o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima della prima dose del farmaco in studio. Ad eccezione delle coorti refrattarie anti-PD-1/L1, in cui i pazienti possono iniziare la terapia con LNS8801 in quello che sarebbe l'inizio del ciclo successivo del loro ciclo di immunoterapia (p. es., LNS8801 può essere somministrato 3 o 6 settimane dopo l'ultima dose di pembrolizumab a seconda durante il ciclo o 4 settimane dopo nivolumab) se questo è più breve.

4. Ha tossicità irrisolte dalla precedente terapia antitumorale. Le tossicità della terapia antitumorale sono definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 del National Cancer Institute (NCI) ≤ Grado 1, o al basale (i partecipanti con neuropatia ≤ Grado 2 possono essere ammissibile).

   • Nota: i pazienti in una coorte di combinazione LNS8801/pembrolizumab non devono essere stati sottoposti a precedente trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 5 anni. (I partecipanti che hanno subito un trapianto da più di 5 anni sono idonei a condizione che non vi siano sintomi di malattia acuta del trapianto contro l'ospite [GVHD])

5. I pazienti non devono partecipare a un altro studio di un agente sperimentale o aver utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.

   Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di uno studio sperimentale possono partecipare purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

6. Ha un tumore primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatico, metastasi sintomatiche del SNC, carcinomatosi leptomeningea o compressione del midollo spinale non trattata.

   Nota: i pazienti sono idonei se i sintomi neurologici e l'imaging del SNC sono stabili e la dose di steroidi è stabile per 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e non è stata eseguita alcuna chirurgia o radioterapia del SNC per 28 giorni (14 giorni se radiochirurgia stereotassica).

   UN. In una coorte di combinazione LNS8801/pembrolizumab, ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.

7. Richiede l'uso di terapie per il fattore di necrosi antitumorale (anti-TNF), come infliximab, o ha ricevuto un trattamento con terapie anti-TNF entro 5 emivite da tale terapia.

8. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti antireumatici modificanti la malattia o farmaci immunosoppressori).

   Nota: è consentita la terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica, tiroidea o ipofisaria).

9. Ha una diagnosi di immunodeficienza, è in terapia immunosoppressiva o sta ricevendo una terapia steroidea cronica sistemica o enterica (con un dosaggio superiore a 10 mg/giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio .

   Nota: allo screening, i pazienti possono utilizzare corticosteroidi sistemici (dose 10 mg/die di prednisone o equivalente) o corticosteroidi topici o inalatori.

10. Sta ricevendo altri agenti sperimentali o ha ricevuto un agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. - Ha subito un intervento chirurgico importante (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane prima dell'inizio pianificato di LNS8801.
12. Ha ricevuto radioterapia con un campo palliativo limitato (meno di 2 settimane) entro 1 settimana dalla prima dose del farmaco in studio per malattia non del SNC, ad eccezione dei pazienti che hanno ricevuto radiazioni su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni, che deve essere completato almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.

13. Ha evidenza di polmonite o malattia polmonare interstiziale.

    UN. Per le coorti in combinazione con pembrolizumab, ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso

14. Ha una delle seguenti infezioni note:

    1. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) (ossia antigene di superficie dell'epatite B positivo) o virus dell'epatite C (HCV) (ossia acido ribonucleico [RNA] dell'HCV rilevabile).

       Nota: possono essere arruolati pazienti con una precedente storia di infezione da HBV trattata che sono negativi all'antigene o pazienti con una precedente storia di infezione da HCV trattata che non sono rilevabili per l'RNA dell'HCV.

    2. Infezioni attive che richiedono una terapia sistemica (comprese le infezioni asintomatiche con titoli virali positivi e il giudizio dello sperimentatore secondo cui il peggioramento della condizione è probabile con il farmaco in studio o la condizione comprometterebbe o proibirebbe la partecipazione di un paziente allo studio).
15. - Ha una sindrome da malassorbimento attivo o un'altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento gastrointestinale del farmaco in studio.
16. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato del farmaco in studio.

17. Ha un intervallo QT corretto (QTc) secondo il metodo Fridericia >450 msec per i pazienti di sesso maschile o >470 msec per le pazienti di sesso femminile, o una storia o fattori di rischio o uso di farmaci noti per prolungare il QTc o che possono essere associati a torsioni di punta .

    Nota: blocco di branca destro isolato e blocco di branca destro incompleto ed emiblocco anteriore sinistro sono accettabili.

18. - Ha avuto un trattamento precedente per l'attuale tumore maligno solido con agonisti GPER (ad esempio, tamoxifene, raloxifene o terapia sostitutiva con ormone estrogeno). La storia dell'uso di contraccettivi orali è consentita.
19. Sta usando un forte inibitore o induttore del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4.
20. Richiede un trattamento con un inibitore della pompa protonica.
21. Ha ricevuto un trattamento con estrogeni dalla diagnosi del cancro o dal presunto inizio del cancro, compresi i contraccettivi a base di estrogeni.
22. Ha un cancro che è stato trattato con la terapia ormonale estrogenica.
23. Sta attualmente utilizzando la terapia sostitutiva con ormone estrogeno, è stata diagnosticata durante la terapia sostitutiva con ormone estrogeno o ha utilizzato la terapia sostitutiva con estrogeno dopo la diagnosi.
24. È incinta, in allattamento, è stata incinta negli ultimi 2 anni o sta pianificando di tentare una gravidanza o di mettere incinta qualcuno durante questo studio o entro 90 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio (120 giorni per le coorti di combinazione LNS8801/pembrolizumab).
25. Ha una storia di un altro tumore maligno attivo (un secondo tumore) nei 2 anni precedenti, ad eccezione dei tumori localizzati che non sono correlati al tumore in corso di trattamento, sono considerati curati e, a parere dello sperimentatore, presenta un basso rischio di ricorrenza. Queste eccezioni includono, ma non sono limitate a, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma superficiale della vescica o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
26. Ha una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattie autoimmuni o infiammatorie o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
27. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
28. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio secondo il giudizio medico dello sperimentatore.
29. - Ha ricevuto radioterapia al polmone > 30 Gy entro 6 mesi dalla prima dose del trattamento di prova per pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule.
30. Nelle coorti di combinazione LNS8801/pembrolizumab, ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore (ad es. CTLA-4, OX 40, CD137) ed è stato interrotto dal trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
31. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.