パクリタキセル関連 LDL 様ナノ粒子によるアテローム性動脈硬化症患者の治療 (PAC-MAN)

アテローム性動脈硬化症は、心血管疾患が世界全体の死亡率の 31% を占めている限り、生命を脅かす状態です。

炎症は、アテローム性動脈硬化の病態生理学において非常に重要です。 炎症性バイオマーカーを使用してリスクを予測し、治療を監視し、治療を導くことは、臨床応用の大きな可能性を示しています。 心血管疾患の一次および二次予防に関する多くの研究では、高感度 C 反応性タンパク質 (hsCRP) が低い人は、高い人よりも臨床転帰が良好であることが示されています。 アテローム性動脈硬化症における抗炎症療法の潜在的な利点は、関節リウマチ (AR) などの慢性炎症性疾患の患者を対象とした研究で以前に実証されています。全身性エリテマトーデス;乾癬および炎症性腸疾患では、この患者では炎症カスケードの広がりが早期のアテローム硬化性プラーク形成をもたらします。 心血管死亡率は、AR 患者の 40 ～ 50% の死因です。 TNF-α阻害剤による全身性疾患の治療は、ARおよび乾癬患者の心血管イベントの減少と関連しています。

この設定では、病変のサイズと炎症を軽減するための非侵襲的治療の使用は、その後の心血管イベントの予防に不可欠です。

現在利用できる最も強力な抗増殖薬は、がん治療に使用される化学療法剤です。 しかし、アテローム性動脈硬化性心血管疾患の治療のためにこれらの薬物を高用量で全身に使用することは、それらの重大な、しばしば生命を脅かす毒性のため、ありそうにありません。 それにもかかわらず、そのような薬剤の毒性は、最適化された薬物送達システムを使用することによって大幅に減少させることができます。 急性白血病の患者で行われた先駆的な研究で、Maranhão 等。は、コレステロールが豊富な非タンパク質ナノ粒子 (LDE) が薬物標的薬としての可能性を報告しました。 LDE 粒子は、低密度リポタンパク質 (LDL) に似た脂質組成と構造を持ち、血流に直接注入できます。 LDE 粒子が血漿と接触すると、粒子はアポリポタンパク質 (apo) E などの天然リポタンパク質から交換可能なアポリポタンパク質を獲得し、粒子を LDL 受容体に結合させます。 新生物細胞では、リポタンパク質受容体が過剰発現するため、天然の LDL および LDE 粒子の取り込みが正常組織と比較して増加します。 コレステロールを与えられたウサギの大動脈では、正常な大動脈と比較して LDE 粒子の取り込みが増加し、ウサギに移植された心臓では、ネイティブの心臓よりも 4 倍多い量でナノエマルジョンが取り込まれます。

高コレステロール摂取によりアテローム性動脈硬化症を示すように誘導されたウサギの LDE-パクリタキセル治療は、病変サイズの 65% の減少をもたらしました。 異所性心臓移植を受けたウサギでは、LDE-パクリタキセル治療は、冠状血管の破壊とマクロファージの心筋への侵入を防ぐことにより、心臓移植片の損傷を著しく減少させました。

パイロット研究で、Maranhão らは、高用量の LDE-パクリタキセルによる治療は、心血管疾患の患者に使用できるほど毒性が低く、参加者 8 人中 4 人で大動脈プラーク量が平均 18% 減少したことを示しました。有望な発見です。 この結果は、治療期間が 18 週間と短かったこと、および対照群の患者のいずれにもプラークの減少が見られなかったことを考慮すると、特に注目に値します。 対照的に、統計的に有意な疾患の進行が、治療を受けていない対照患者で観察されました。

この研究の目的は、大動脈および冠動脈のアテローム硬化性疾患を有する患者が LDE-パクリタキセル治療に対して良好な忍容性を示したかどうか、およびこの製剤が冠動脈および大動脈 CT 血管造影法によってプラークの量と特性の減少を達成できるかどうかを調査することです。