Traitement des patients atteints de maladie athéroscléreuse avec du paclitaxel associé à des nanoparticules de type LDL (PAC-MAN)

L'athérosclérose est une maladie potentiellement mortelle, tant que les maladies cardiovasculaires sont responsables de 31% de la mortalité mondiale.

L'inflammation est extrêmement importante dans la physiopathologie de l'athérosclérose. L'utilisation de biomarqueurs inflammatoires pour prédire le risque, surveiller les traitements et guider la thérapie a montré un potentiel substantiel d'applicabilité clinique. De nombreuses études sur la prévention primaire et secondaire des maladies cardiovasculaires ont montré que les personnes ayant une faible protéine C-réactive hautement sensible (hsCRP) ont de meilleurs résultats cliniques que celles ayant des niveaux plus élevés. Le bénéfice potentiel de la thérapie anti-inflammatoire dans l'athérosclérose a déjà été démontré dans des études chez des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde (RA); dans le lupus érythémateux disséminé ; dans le psoriasis et les maladies inflammatoires de l'intestin, chez ces patients, la propagation de la cascade inflammatoire entraîne la formation prématurée de plaques d'athérosclérose. La mortalité cardiovasculaire est la cause de décès chez 40 à 50 % des patients atteints de RA. Le traitement des maladies systémiques par les inhibiteurs du TNF-a a été associé à une réduction des événements cardiovasculaires chez les patients atteints de RA et de psoriasis.

Dans ce contexte, l'utilisation de traitements non invasifs pour réduire la taille des lésions et l'inflammation est essentielle pour la prévention des événements cardiovasculaires ultérieurs.

Les médicaments antiprolifératifs les plus puissants actuellement disponibles sont les agents chimiothérapeutiques utilisés pour le traitement du cancer. Cependant, l'utilisation systémique de ces médicaments à fortes doses pour le traitement des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses est peu probable en raison de leur toxicité importante, souvent mortelle. Néanmoins, la toxicité de tels agents peut être fortement diminuée par l'utilisation de systèmes de délivrance de médicaments optimisés. Dans une étude pionnière réalisée sur des patients atteints de leucémie aiguë, Maranhão et al. ont rapporté le potentiel d'une nanoparticule non protéique (LDE) riche en cholestérol en tant qu'agent de ciblage de médicaments. Les particules de LDE ont des compositions et des structures lipidiques qui ressemblent aux lipoprotéines de basse densité (LDL) et peuvent être injectées directement dans la circulation sanguine. Lorsque les particules de LDE entrent en contact avec le plasma, les particules acquièrent des apolipoprotéines échangeables à partir de lipoprotéines natives, telles que l'apolipoprotéine (apo) E, qui lie les particules aux récepteurs LDL. Dans les cellules néoplasiques, les récepteurs des lipoprotéines sont surexprimés, de sorte que l'absorption de LDL native et de particules de LDE est augmentée par rapport à celle des tissus normaux. Dans les aortes de lapins nourris au cholestérol, l'absorption de particules de LDE est augmentée par rapport aux aortes normales et dans les cœurs greffés de lapin, ils absorbent la nanoémulsion à des quantités quatre fois supérieures à celles des cœurs natifs.

Le traitement au LDE-paclitaxel de lapins induits à présenter une athérosclérose via un apport élevé en cholestérol a entraîné une réduction de 65 % de la taille des lésions. Chez les lapins qui ont subi une transplantation cardiaque hétérotopique, le traitement au LDE-paclitaxel a nettement réduit les dommages du greffon cardiaque en empêchant la destruction des vaisseaux coronaires et l'invasion des macrophages dans le myocarde.

Dans une étude pilote, Maranhão et al ont montré que le traitement par LDE-paclitaxel à haute dose avait une toxicité suffisamment faible pour permettre son utilisation chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires, et une réduction moyenne de 18 % du volume de la plaque aortique chez quatre des huit participants, ce qui est une découverte prometteuse. Ce résultat était particulièrement remarquable compte tenu de la courte période de traitement de 18 semaines et compte tenu du fait que la réduction de la plaque ne s'est produite chez aucun des patients du groupe témoin. En revanche, une progression statistiquement significative de la maladie a été observée chez les patients témoins non traités.

Le but de cette étude est de déterminer si les patients atteints d'athérosclérose aortique et coronarienne ont montré une bonne tolérance au traitement LDE-paclitaxel et si cette formulation pouvait permettre une réduction du volume et des caractéristiques de la plaque par angiographie CT coronaire et aortique.