Leczenie pacjentów z chorobą miażdżycową za pomocą paklitakselu związanego z LDL jak nanocząsteczki (PAC-MAN)

Miażdżyca tętnic jest stanem zagrażającym życiu, o ile choroby układu krążenia odpowiadają za 31% wszystkich zgonów na świecie.

Zapalenie jest niezwykle ważne w patofizjologii miażdżycy. Wykorzystanie biomarkerów stanu zapalnego do przewidywania ryzyka, monitorowania leczenia i kierowania terapią wykazało znaczny potencjał zastosowania klinicznego. Wiele badań dotyczących prewencji pierwotnej i wtórnej chorób układu krążenia wykazało, że osoby z niższym stężeniem białka C-reaktywnego o wysokiej wrażliwości (hsCRP) mają lepsze wyniki kliniczne niż osoby z wyższym poziomem. Potencjalne korzyści z terapii przeciwzapalnej w miażdżycy wykazano wcześniej w badaniach u pacjentów z przewlekłymi chorobami zapalnymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów (AR); w toczniu rumieniowatym układowym; w łuszczycy i nieswoistych zapaleniach jelit u tych pacjentów rozprzestrzenianie się kaskady zapalnej powoduje przedwczesne powstawanie blaszek miażdżycowych. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych jest przyczyną śmierci 40-50% pacjentów z ANN. Leczenie chorób ogólnoustrojowych inhibitorami TNF-a wiąże się ze zmniejszeniem częstości incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z ANN i łuszczycą.

W tej sytuacji stosowanie nieinwazyjnych metod leczenia w celu zmniejszenia rozmiaru zmiany i stanu zapalnego ma zasadnicze znaczenie dla zapobiegania kolejnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym.

Najsilniejsze obecnie dostępne leki antyproliferacyjne to środki chemioterapeutyczne stosowane w leczeniu raka. Ogólnoustrojowe stosowanie tych leków w dużych dawkach w leczeniu miażdżycowych chorób układu krążenia jest jednak mało prawdopodobne ze względu na ich znaczną, często zagrażającą życiu toksyczność. Niemniej jednak toksyczność takich środków można znacznie zmniejszyć, stosując zoptymalizowane systemy dostarczania leków. W pionierskim badaniu przeprowadzonym na pacjentach z ostrą białaczką Maranhão i in. opisali potencjał bogatej w cholesterol nanocząstki niebiałkowej (LDE) jako środka ukierunkowanego na lek. Cząsteczki LDE mają skład i strukturę lipidów przypominającą lipoproteiny o małej gęstości (LDL) i mogą być wstrzykiwane bezpośrednio do krwioobiegu. Gdy cząstki LDE wchodzą w kontakt z osoczem, nabywają one wymienne apolipoproteiny z natywnych lipoprotein, takie jak apolipoproteina (apo) E, która wiąże cząsteczki z receptorami LDL. W komórkach nowotworowych receptory lipoprotein ulegają nadekspresji, tak że wychwyt natywnego LDL i cząstek LDE jest zwiększony w stosunku do tego w normalnych tkankach. W aortach królików karmionych cholesterolem wychwyt cząsteczek LDE jest zwiększony w porównaniu z normalnymi aortami, aw sercach królików pobierają nanoemulsję w ilościach czterokrotnie większych niż w sercach natywnych.

Leczenie LDE-paklitakselem królików wywołanych miażdżycą tętnic poprzez wysokie spożycie cholesterolu skutkowało 65% zmniejszeniem wielkości zmian chorobowych. U królików poddanych heterotopowemu przeszczepowi serca leczenie LDE-paklitakselem znacznie zmniejszyło uszkodzenie przeszczepu serca, zapobiegając zniszczeniu naczyń wieńcowych i inwazji makrofagów do mięśnia sercowego.

W badaniu pilotażowym Maranhão i wsp. wykazali, że leczenie dużymi dawkami LDE-paklitakselu miało wystarczająco niską toksyczność, aby umożliwić stosowanie u pacjentów z chorobami układu krążenia, oraz średnio 18% zmniejszenie objętości blaszki miażdżycowej u czterech z ośmiu uczestników, co jest obiecującym odkryciem. Wynik ten był szczególnie godny uwagi ze względu na krótki 18-tygodniowy okres leczenia oraz biorąc pod uwagę fakt, że u żadnego z pacjentów z grupy kontrolnej nie wystąpiła redukcja blaszki miażdżycowej. W przeciwieństwie do tego, statystycznie istotny postęp choroby obserwowano u nieleczonych pacjentów kontrolnych.

Celem tego badania jest zbadanie, czy pacjenci z chorobą miażdżycową aorty i naczyń wieńcowych wykazywali dobrą tolerancję na leczenie LDE-paklitakselem i czy ten preparat może osiągnąć zmniejszenie objętości i charakterystyki blaszki miażdżycowej za pomocą koronarografii i angiografii TK aorty.