Behandlung von Patienten mit atherosklerotischer Erkrankung mit Paclitaxel-assoziierten LDL-ähnlichen Nanopartikeln (PAC-MAN)

Atherosklerose ist eine lebensbedrohliche Erkrankung, solange Herz-Kreislauf-Erkrankungen für 31 % aller weltweiten Todesfälle verantwortlich sind.

Entzündungen sind in der Pathophysiologie der Atherosklerose äußerst wichtig. Die Verwendung von Entzündungsbiomarkern zur Vorhersage von Risiken, zur Überwachung von Behandlungen und zur Steuerung der Therapie hat ein erhebliches Potenzial für die klinische Anwendbarkeit gezeigt. Viele Studien zur Primär- und Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zeigten, dass Personen mit niedrigerem hochsensitivem C-reaktivem Protein (hsCRP) bessere klinische Ergebnisse erzielen als Personen mit höheren Werten. Der potenzielle Nutzen einer entzündungshemmenden Therapie bei Atherosklerose wurde zuvor in Studien an Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis (AR) gezeigt; bei systemischem Lupus erythematodes; bei Psoriasis und entzündlichen Darmerkrankungen führt bei diesen Patienten die Ausbreitung der Entzündungskaskade zu einer vorzeitigen atherosklerotischen Plaquebildung. Die kardiovaskuläre Mortalität ist die Todesursache bei 40-50 % der AR-Patienten. Die Behandlung von systemischen Erkrankungen mit TNF-a-Inhibitoren wurde mit einer Verringerung kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit AR und Psoriasis in Verbindung gebracht.

In diesem Umfeld ist die Verwendung nicht-invasiver Behandlungen zur Verringerung der Läsionsgröße und Entzündung für die Prävention nachfolgender kardiovaskulärer Ereignisse unerlässlich.

Die potentesten antiproliferativen Medikamente, die derzeit verfügbar sind, sind Chemotherapeutika, die zur Krebsbehandlung verwendet werden. Die systemische Anwendung dieser Medikamente in hohen Dosen zur Behandlung von atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist jedoch aufgrund ihrer erheblichen, oft lebensbedrohlichen Toxizität unwahrscheinlich. Nichtsdestotrotz kann die Toxizität solcher Wirkstoffe durch den Einsatz optimierter Drug-Delivery-Systeme stark verringert werden. In einer Pionierstudie, die an Patienten mit akuter Leukämie durchgeführt wurde, haben Maranhão et al. berichteten über das Potenzial eines cholesterinreichen Nicht-Protein-Nanopartikels (LDE) als zielgerichtetes Arzneimittel. LDE-Partikel haben Lipidzusammensetzungen und -strukturen, die Low-Density-Lipoprotein (LDL) ähneln, und können direkt in den Blutstrom injiziert werden. Wenn LDE-Partikel mit Plasma in Kontakt kommen, erwerben die Partikel austauschbare Apolipoproteine ​​von nativen Lipoproteinen, wie beispielsweise Apolipoprotein (Apo) E, das die Partikel an LDL-Rezeptoren bindet. In neoplastischen Zellen werden Lipoproteinrezeptoren überexprimiert, so dass die Aufnahme von nativem LDL und von LDE-Partikeln relativ zu der in normalen Geweben erhöht ist. In Aorten von mit Cholesterin gefütterten Kaninchen ist die Aufnahme von LDE-Partikeln im Vergleich zu normalen Aorten erhöht, und in Kaninchen-transplantierten Herzen nehmen die Nanoemulsion viermal größere Mengen auf als in nativen Herzen.

Die LDE-Paclitaxel-Behandlung von Kaninchen, die durch hohe Cholesterinaufnahme zum Auftreten von Atherosklerose induziert wurden, führte zu einer 65%igen Verringerung der Läsionsgröße. Bei Kaninchen, die einer heterotopen Herztransplantation unterzogen wurden, verringerte die LDE-Paclitaxel-Behandlung deutlich die Beschädigung des Herztransplantats, indem sie die Zerstörung der Koronargefäße und das Eindringen von Makrophagen in das Myokard verhinderte.

In einer Pilotstudie zeigten Maranhão et al., dass die Behandlung mit hochdosiertem LDE-Paclitaxel eine ausreichend geringe Toxizität aufwies, um die Anwendung bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu ermöglichen, und eine durchschnittliche Verringerung des Aortenplaquevolumens um 18 % bei vier von acht Teilnehmern, was ist ein vielversprechender Befund. Dieses Ergebnis war besonders bemerkenswert im Hinblick auf die kurze Behandlungsdauer von 18 Wochen und wenn man bedenkt, dass bei keinem der Patienten der Kontrollgruppe eine Plaquereduktion auftrat. Im Gegensatz dazu wurde bei den unbehandelten Kontrollpatienten ein statistisch signifikanter Krankheitsverlauf beobachtet.

Das Ziel dieser Studie ist es zu untersuchen, ob Patienten mit aortalen und koronaren atherosklerotischen Erkrankungen eine gute Verträglichkeit der LDE-Paclitaxel-Behandlung zeigten und ob diese Formulierung eine Verringerung des Plaquevolumens und der Plaqueeigenschaften durch Koronar- und Aorten-CT-Angiographie erreichen konnte.