Behandling af patienter med aterosklerotisk sygdom med paclitaxel-associeret med LDL-lignende nanopartikler (PAC-MAN)

Åreforkalkning er en livstruende tilstand, så længe hjertekarsygdomme er ansvarlige for 31 % af al dødelighed på verdensplan.

Inflammation er ekstremt vigtig i aterosklerose patofysiologi. Brugen af ​​inflammatoriske biomarkører til at forudsige risiko, overvåge behandlinger og vejlede terapi har vist et betydeligt potentiale for klinisk anvendelighed. Mange undersøgelser i primær og sekundær forebyggelse af kardiovaskulær sygdom viste, at personer med lavere højsensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) har bedre kliniske resultater end dem med højere niveauer. Den potentielle fordel ved anti-inflammatorisk behandling ved åreforkalkning er tidligere blevet påvist i undersøgelser af patienter med kroniske inflammatoriske sygdomme, såsom reumatoid arthritis (AR); ved systemisk lupus erythematosus; ved psoriasis og inflammatorisk tarmsygdom resulterer spredningen af ​​den inflammatoriske kaskade hos denne patient i for tidlig aterosklerotisk plakdannelse. Kardiovaskulær dødelighed er dødsårsagen hos 40-50% af AR-patienter. Behandlingen af ​​systemiske sygdomme med TNF-a-hæmmere er blevet forbundet med en reduktion af kardiovaskulære hændelser hos patienter med AR og psoriasis.

I denne indstilling er brugen af ​​ikke-invasive behandlinger til at reducere læsionsstørrelsen og betændelse afgørende for forebyggelsen af ​​efterfølgende kardiovaskulære hændelser.

De mest potente anti-proliferative lægemidler, der for tiden er tilgængelige, er kemoterapeutiske midler, der anvendes til cancerbehandling. Den systemiske anvendelse af disse lægemidler i høje doser til behandling af aterosklerotiske kardiovaskulære sygdomme er imidlertid usandsynlig på grund af deres betydelige, ofte livstruende toksicitet. Ikke desto mindre kan toksiciteten af ​​sådanne midler reduceres kraftigt ved brug af optimerede lægemiddelleveringssystemer. I et pionerstudie udført på patienter med akut leukæmi har Maranhão et al. rapporterede potentialet af en kolesterolrig ikke-protein nanopartikel (LDE) som et lægemiddelmålretningsmiddel. LDE-partikler har lipidsammensætninger og strukturer, der ligner low-density lipoprotein (LDL) og kan injiceres direkte i blodbanen. Når LDE-partikler kommer i kontakt med plasma, erhverver partiklerne udskiftelige apolipoproteiner fra native lipoproteiner, såsom apolipoprotein (apo) E, som binder partiklerne til LDL-receptorer. I neoplastiske celler overudtrykkes lipoproteinreceptorer, således at optagelsen af ​​nativt LDL og af LDE-partikler øges i forhold til optagelsen i normalt væv. I aortaer fra kolesterolfodrede kaniner er optagelsen af ​​LDE-partikler øget sammenlignet med normale aorta, og i kaninpodede hjerter optager nanoemulsionen i mængder, der er fire gange større end native hjerter.

LDE-paclitaxel behandling af kaniner induceret til at udvise åreforkalkning via højt kolesterolindtag resulterede i en 65% reduktion i læsionsstørrelse. Hos kaniner, der gennemgik heterotopisk hjertetransplantation, reducerede behandling med LDE-paclitaxel markant hjertetransplantatskade ved at forhindre ødelæggelse af koronarkar og makrofaginvasion i myokardiet.

I et pilotstudie viste Maranhão et al, at behandling med højdosis LDE-paclitaxel havde lav nok toksicitet til at tillade anvendelse hos patienter med kardiovaskulær sygdom, og en gennemsnitlig reduktion på 18 % i aortaplakvolumen hos fire ud af de otte deltagere, hvilket er et lovende fund. Dette resultat var især bemærkelsesværdigt i lyset af den korte 18-ugers behandlingsperiode og i betragtning af, at plakreduktion ikke forekom hos nogen af ​​kontrolgruppens patienter. I modsætning hertil blev der observeret statistisk signifikant sygdomsprogression hos de ikke-behandlede kontrolpatienter.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge, om patienter med aorta og koronar aterosklerotisk sygdom udviste god tolerabilitet over for LDE-paclitaxel behandling, og om denne formulering kunne opnå reduktion i plakvolumen og karakteristika ved koronar og aorta CT angiografi.