Tratamento de pacientes com doença aterosclerótica com paclitaxel associado a nanopartículas semelhantes a LDL (PAC-MAN)

A aterosclerose é uma condição com risco de vida, desde que a doença cardiovascular seja responsável por 31% de toda a mortalidade global.

A inflamação é extremamente importante na fisiopatologia da aterosclerose. O uso de biomarcadores inflamatórios para predizer risco, monitorar tratamentos e guiar a terapia tem mostrado potencial substancial para aplicabilidade clínica. Muitos estudos de prevenção primária e secundária de doenças cardiovasculares mostraram que indivíduos com menor proteína C reativa sensível (PCRhs) têm melhores resultados clínicos do que aqueles com níveis mais elevados. O benefício potencial da terapia anti-inflamatória na aterosclerose foi previamente demonstrado em estudos em pacientes com doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide (AR); no lúpus eritematoso sistêmico; na psoríase e na doença inflamatória intestinal, nesses pacientes, a propagação da cascata inflamatória resulta na formação prematura de placas ateroscleróticas. A mortalidade cardiovascular é a causa de morte em 40-50% dos pacientes com RA. O tratamento de doenças sistêmicas com inibidores de TNF-a tem sido associado à redução de eventos cardiovasculares em pacientes com RA e psoríase.

Nesse cenário, o uso de tratamentos não invasivos para reduzir o tamanho das lesões e a inflamação é essencial para a prevenção de eventos cardiovasculares subseqüentes.

As drogas antiproliferativas mais potentes atualmente disponíveis são agentes quimioterápicos usados ​​para o tratamento do câncer. No entanto, o uso sistêmico dessas drogas em altas doses para o tratamento de doenças cardiovasculares ateroscleróticas é improvável devido à sua toxicidade significativa, muitas vezes com risco de vida. No entanto, a toxicidade de tais agentes pode ser fortemente diminuída pelo uso de sistemas otimizados de administração de drogas. Em estudo pioneiro realizado em pacientes com leucemia aguda, Maranhão et al. relataram o potencial de uma nanopartícula não protéica (LDE) rica em colesterol como um agente de direcionamento de drogas. As partículas de LDE têm composições e estruturas lipídicas que se assemelham à lipoproteína de baixa densidade (LDL) e podem ser injetadas diretamente na corrente sanguínea. Quando as partículas de LDE entram em contato com o plasma, as partículas adquirem apolipoproteínas trocáveis ​​de lipoproteínas nativas, como a apolipoproteína (apo) E, que liga as partículas aos receptores de LDL. Nas células neoplásicas, os receptores de lipoproteínas são superexpressos, de modo que a captação de partículas nativas de LDL e LDE é aumentada em relação à dos tecidos normais. Em aortas de coelhos alimentados com colesterol, a absorção de partículas de LDE é aumentada em comparação com aortas normais e em corações enxertados de coelhos absorvem a nanoemulsão em quantidades quatro vezes maiores que os corações nativos.

O tratamento com LDE-paclitaxel de coelhos induzidos a exibir aterosclerose por meio de ingestão elevada de colesterol resultou em uma redução de 65% no tamanho da lesão. Em coelhos submetidos a transplante cardíaco heterotópico, o tratamento com LDE-paclitaxel reduziu significativamente os danos no enxerto cardíaco ao prevenir a destruição dos vasos coronários e a invasão de macrófagos no miocárdio.

Em um estudo piloto, Maranhão et al mostraram que o tratamento com LDE-paclitaxel em altas doses teve toxicidade baixa o suficiente para permitir o uso em pacientes com doença cardiovascular e uma redução média de 18% no volume da placa aórtica em quatro dos oito participantes, o que é uma descoberta promissora. Este resultado foi especialmente notável tendo em vista o curto período de tratamento de 18 semanas e considerando que a redução da placa não ocorreu em nenhum dos pacientes do grupo controle. Em contraste, a progressão da doença estatisticamente significativa foi observada nos pacientes de controle não tratados.

O objetivo deste estudo é investigar se os pacientes com doença aterosclerótica aórtica e coronariana apresentaram boa tolerabilidade ao tratamento com LDE-paclitaxel e se esta formulação poderia alcançar redução no volume e nas características da placa por angiografia por TC coronariana e aórtica.