Behandling av pasienter med aterosklerotisk sykdom med paklitaksel assosiert med LDL-lignende nanopartikler (PAC-MAN)

Åreforkalkning er en livstruende tilstand, så lenge hjerte- og karsykdommer er ansvarlig for 31 % av all global dødelighet.

Betennelse er ekstremt viktig i aterosklerose patofysiologi. Bruken av inflammatoriske biomarkører for å forutsi risiko, overvåke behandlinger og veilede terapi, har vist et betydelig potensial for klinisk anvendelighet. Mange studier innen primær og sekundær forebygging av kardiovaskulær sykdom viste at individer med lavere høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP) har bedre kliniske resultater enn de med høyere nivåer. Den potensielle fordelen med antiinflammatorisk behandling ved aterosklerose har tidligere blitt vist i studier hos pasienter med kroniske inflammatoriske sykdommer, slik som revmatoid artritt (AR); ved systemisk lupus erythematosus; ved psoriasis og inflammatorisk tarmsykdom, hos denne pasienten resulterer spredningen av den inflammatoriske kaskaden i for tidlig aterosklerotisk plakkdannelse. Kardiovaskulær dødelighet er dødsårsaken hos 40-50 % av AR-pasientene. Behandling av systemiske sykdommer med TNF-a-hemmere har vært assosiert med en reduksjon i kardiovaskulære hendelser hos pasienter med AR og psoriasis.

I denne innstillingen er bruk av ikke-invasive behandlinger for å redusere lesjonsstørrelse og betennelse avgjørende for forebygging av påfølgende kardiovaskulære hendelser.

De mest potente antiproliferative legemidlene som er tilgjengelige for tiden er kjemoterapeutiske midler som brukes til kreftbehandling. Systemisk bruk av disse legemidlene i høye doser for behandling av aterosklerotiske kardiovaskulære sykdommer er imidlertid usannsynlig på grunn av deres betydelige, ofte livstruende toksisitet. Ikke desto mindre kan toksisiteten til slike midler reduseres sterkt ved bruk av optimaliserte legemiddelleveringssystemer. I en pionerstudie utført på pasienter med akutt leukemi, har Maranhão et al. rapporterte potensialet til en kolesterolrik ikke-protein nanopartikkel (LDE) som et stoffmålrettingsmiddel. LDE-partikler har lipidsammensetninger og strukturer som ligner lavdensitetslipoprotein (LDL) og kan injiseres direkte i blodet. Når LDE-partikler kommer i kontakt med plasma, får partiklene utskiftbare apolipoproteiner fra native lipoproteiner, slik som apolipoprotein (apo) E, som binder partiklene til LDL-reseptorer. I neoplastiske celler overuttrykkes lipoproteinreseptorer, slik at opptak av naturlig LDL og LDE-partikler økes i forhold til normalt vev. I aorta hos kolesterolfôrede kaniner øker opptaket av LDE-partikler sammenlignet med normale aorta, og i kaninpodede hjerter tar opp nanoemulsjonen i mengder som er fire ganger større enn innfødte hjerter.

LDE-paklitakselbehandling av kaniner indusert til å utvise aterosklerose via høyt kolesterolinntak resulterte i en 65 % reduksjon i lesjonsstørrelse. Hos kaniner som gjennomgikk heterotopisk hjertetransplantasjon, reduserte behandling med LDE-paklitaksel markant hjertetransplantasjonsskade ved å forhindre ødeleggelse av koronarkar og makrofaginvasjon i myokardiet.

I en pilotstudie viste Maranhão et al at behandling med høydose LDE-paklitaksel hadde lav nok toksisitet til å tillate bruk hos pasienter med kardiovaskulær sykdom, og en gjennomsnittlig 18 % reduksjon i aortaplakkvolum hos fire av de åtte deltakerne, som er et lovende funn. Dette resultatet var spesielt bemerkelsesverdig med tanke på den korte 18-ukers behandlingsperioden og når man tar i betraktning at plakkreduksjon ikke skjedde hos noen av kontrollgruppepasientene. I kontrast ble det observert statistisk signifikant sykdomsprogresjon hos de ikke-behandlede kontrollpasientene.

Målet med denne studien er å undersøke om pasienter med aorta og koronar aterosklerotisk sykdom viste god toleranse for LDE-paklitaksel behandling og om denne formuleringen kunne oppnå reduksjon i plakkvolum og karakteristika ved koronar og aorta CT angiografi.