Behandeling van patiënten met atherosclerotische ziekte met paclitaxel-geassocieerd met LDL-achtige nanodeeltjes (PAC-MAN)

Atherosclerose is een levensbedreigende aandoening, zolang hart- en vaatziekten verantwoordelijk zijn voor 31% van alle wereldwijde sterfte.

Ontsteking is uiterst belangrijk in de pathofysiologie van atherosclerose. Het gebruik van inflammatoire biomarkers om risico's te voorspellen, behandelingen te volgen en therapie te begeleiden, heeft een aanzienlijk potentieel voor klinische toepasbaarheid aangetoond. Veel onderzoeken naar primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten toonden aan dat personen met een lager hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) betere klinische resultaten hebben dan personen met hogere niveaus. Het potentiële voordeel van ontstekingsremmende therapie bij atherosclerose is eerder aangetoond in studies bij patiënten met chronische ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis (AR); bij systemische lupus erythematosus; bij psoriasis en inflammatoire darmaandoeningen resulteert bij deze patiënten de verspreiding van de inflammatoire cascade in voortijdige vorming van atherosclerotische plaques. Cardiovasculaire mortaliteit is de doodsoorzaak bij 40-50% van de AR-patiënten. De behandeling van systemische ziekten met TNF-a-remmers is in verband gebracht met een vermindering van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met AR en psoriasis.

In deze setting is het gebruik van niet-invasieve behandelingen om de laesiegrootte en ontsteking te verminderen essentieel voor de preventie van latere cardiovasculaire gebeurtenissen.

De krachtigste antiproliferatieve geneesmiddelen die momenteel beschikbaar zijn, zijn chemotherapeutische middelen die worden gebruikt voor de behandeling van kanker. Het systemische gebruik van deze geneesmiddelen in hoge doses voor de behandeling van atherosclerotische hart- en vaatziekten is echter onwaarschijnlijk vanwege hun significante, vaak levensbedreigende toxiciteit. Desalniettemin kan de toxiciteit van dergelijke middelen sterk worden verminderd door het gebruik van geoptimaliseerde medicijnafgiftesystemen. In een baanbrekende studie uitgevoerd bij patiënten met acute leukemie, Maranhão et al. rapporteerde het potentieel van een cholesterolrijk niet-eiwit nanodeeltje (LDE) als middel om medicijnen te richten. LDE-deeltjes hebben lipidesamenstellingen en -structuren die lijken op lipoproteïne met lage dichtheid (LDL) en kunnen rechtstreeks in de bloedbaan worden geïnjecteerd. Wanneer LDE-deeltjes in contact komen met plasma, verwerven de deeltjes uitwisselbare apolipoproteïnen van natieve lipoproteïnen, zoals apolipoproteïne (apo) E, dat de deeltjes bindt aan LDL-receptoren. In neoplastische cellen worden lipoproteïnereceptoren tot overexpressie gebracht, zodat de opname van natief LDL en van LDE-deeltjes verhoogd is ten opzichte van die in normale weefsels. In aorta's van met cholesterol gevoede konijnen is de opname van LDE-deeltjes verhoogd in vergelijking met normale aorta's en in geënte konijnenharten wordt de nano-emulsie opgenomen in hoeveelheden die vier keer zo groot zijn als in natuurlijke harten.

Behandeling met LDE-paclitaxel van konijnen die atherosclerose vertoonden via een hoge cholesterolinname resulteerde in een vermindering van 65% van de grootte van de laesies. Bij konijnen die een heterotope harttransplantatie ondergingen, verminderde de behandeling met LDE-paclitaxel de schade aan het harttransplantaat aanzienlijk door vernietiging van de kransslagaders en invasie van macrofagen in het myocardium te voorkomen.

In een pilootstudie toonden Maranhão et al aan dat de behandeling met een hoge dosis LDE-paclitaxel laag genoeg was om gebruik bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen mogelijk te maken, en een gemiddelde vermindering van 18% van het volume van de aortaplaque bij vier van de acht deelnemers, die is een veelbelovende bevinding. Dit resultaat was vooral opmerkelijk gezien de korte behandelingsperiode van 18 weken en gezien het feit dat bij geen van de patiënten uit de controlegroep plaquereductie optrad. Daarentegen werd statistisch significante ziekteprogressie waargenomen bij de niet-behandelde controlepatiënten.

Het doel van deze studie is om te onderzoeken of patiënten met aorta- en coronaire atherosclerotische aandoeningen een goede verdraagbaarheid vertoonden voor behandeling met LDE-paclitaxel en of deze formulering vermindering van het plaquevolume en de karakteristieken kon bereiken door coronaire en aorta-CT-angiografie.