Tratamiento de pacientes con enfermedad aterosclerótica con nanopartículas tipo LDL asociadas a paclitaxel (PAC-MAN)

La aterosclerosis es una afección potencialmente mortal, ya que la enfermedad cardiovascular es responsable del 31% de toda la mortalidad mundial.

La inflamación es extremadamente importante en la fisiopatología de la aterosclerosis. El uso de biomarcadores inflamatorios para predecir el riesgo, monitorear los tratamientos y guiar la terapia ha mostrado un potencial sustancial para la aplicabilidad clínica. Muchos estudios de prevención primaria y secundaria de enfermedades cardiovasculares demostraron que las personas con menor proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) tienen mejores resultados clínicos que aquellas con niveles más altos. El beneficio potencial de la terapia antiinflamatoria en la aterosclerosis se ha demostrado previamente en estudios en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, como la artritis reumatoide (AR); en lupus eritematoso sistémico; en la psoriasis y la enfermedad inflamatoria intestinal, en estos pacientes la propagación de la cascada inflamatoria da como resultado la formación prematura de placas ateroscleróticas. La mortalidad cardiovascular es la causa de muerte en el 40-50% de los pacientes con RA. El tratamiento de enfermedades sistémicas con inhibidores del TNF-a se ha asociado con una reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con RA y psoriasis.

En este contexto, el uso de tratamientos no invasivos para reducir el tamaño de la lesión y la inflamación es fundamental para la prevención de eventos cardiovasculares posteriores.

Los fármacos antiproliferativos más potentes actualmente disponibles son agentes quimioterapéuticos utilizados para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, el uso sistémico de estos fármacos en dosis altas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas es poco probable debido a su toxicidad significativa, a menudo potencialmente mortal. No obstante, la toxicidad de dichos agentes puede disminuir considerablemente mediante el uso de sistemas optimizados de administración de fármacos. En un estudio pionero realizado en pacientes con leucemia aguda, Maranhão et al. informó el potencial de una nanopartícula no proteica rica en colesterol (LDE) como agente de direccionamiento de fármacos. Las partículas LDE tienen composiciones y estructuras lipídicas que se asemejan a las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y se pueden inyectar directamente en el torrente sanguíneo. Cuando las partículas de LDE entran en contacto con el plasma, las partículas adquieren apolipoproteínas intercambiables de las lipoproteínas nativas, como la apolipoproteína (apo) E, que une las partículas a los receptores de LDL. En las células neoplásicas, los receptores de lipoproteínas se sobreexpresan, de modo que la captación de LDL nativa y de partículas LDE aumenta en relación con la de los tejidos normales. En las aortas de conejos alimentados con colesterol, la captación de partículas LDE aumenta en comparación con las aortas normales y en corazones injertados de conejo captan la nanoemulsión en cantidades cuatro veces mayores que los corazones nativos.

El tratamiento con LDE-paclitaxel de conejos inducidos a exhibir aterosclerosis a través de la ingesta alta de colesterol dio como resultado una reducción del 65% en el tamaño de la lesión. En conejos que se sometieron a un trasplante de corazón heterotópico, el tratamiento con LDE-paclitaxel redujo notablemente el daño del injerto de corazón al prevenir la destrucción de los vasos coronarios y la invasión de macrófagos en el miocardio.

En un estudio piloto, Maranhão et al demostraron que el tratamiento con dosis altas de LDE-paclitaxel tuvo una toxicidad lo suficientemente baja como para permitir el uso en pacientes con enfermedades cardiovasculares y una reducción promedio del 18 % en el volumen de la placa aórtica en cuatro de los ocho participantes, lo que es un hallazgo prometedor. Este resultado fue especialmente notable en vista del corto período de tratamiento de 18 semanas y al considerar que la reducción de la placa no se produjo en ninguno de los pacientes del grupo de control. Por el contrario, se observó una progresión de la enfermedad estadísticamente significativa en los pacientes de control no tratados.

El objetivo de este estudio es investigar si los pacientes con enfermedad aterosclerótica aórtica y coronaria mostraron una buena tolerabilidad al tratamiento con LDE-paclitaxel y si esta formulación podría lograr una reducción en el volumen y las características de la placa mediante angiografía por TC coronaria y aórtica.