Behandling av patienter med aterosklerotisk sjukdom med paklitaxel associerat med LDL-liknande nanopartiklar (PAC-MAN)

Åderförkalkning är ett livshotande tillstånd, så länge hjärt- och kärlsjukdomar står för 31 % av all global dödlighet.

Inflammation är extremt viktig i ateroskleros patofysiologi. Användningen av inflammatoriska biomarkörer för att förutsäga risker, övervaka behandlingar och vägleda terapi, har visat betydande potential för klinisk tillämpbarhet. Många studier inom primär och sekundär prevention av kardiovaskulär sjukdom visade att individer med lägre högkänsligt C-reaktivt protein (hsCRP) har bättre kliniska resultat än de med högre nivåer. Den potentiella fördelen med antiinflammatorisk behandling vid ateroskleros har tidigare visats i studier på patienter med kroniska inflammatoriska sjukdomar, såsom reumatoid artrit (AR); vid systemisk lupus erythematosus; vid psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom resulterar spridningen av den inflammatoriska kaskaden hos denna patient i för tidig bildning av aterosklerotisk plack. Kardiovaskulär dödlighet är dödsorsaken hos 40-50% av AR-patienter. Behandlingen av systemiska sjukdomar med TNF-a-hämmare har associerats med en minskning av kardiovaskulära händelser hos patienter med AR och psoriasis.

I den här miljön är användningen av icke-invasiva behandlingar för att minska lesionsstorleken och inflammation avgörande för att förhindra efterföljande kardiovaskulära händelser.

De mest potenta antiproliferativa läkemedlen som för närvarande finns tillgängliga är kemoterapeutiska medel som används för cancerbehandling. Systemisk användning av dessa läkemedel i höga doser för behandling av aterosklerotiska kardiovaskulära sjukdomar är emellertid osannolik på grund av deras betydande, ofta livshotande toxicitet. Icke desto mindre kan toxiciteten hos sådana medel kraftigt minskas genom användning av optimerade läkemedelsavgivningssystem. I en pionjärstudie utförd på patienter med akut leukemi visade Maranhão et al. rapporterade potentialen för en kolesterolrik icke-protein nanopartikel (LDE) som ett läkemedel som riktar sig mot läkemedel. LDE-partiklar har lipidkompositioner och strukturer som liknar low-density lipoprotein (LDL) och kan injiceras direkt i blodomloppet. När LDE-partiklar kommer i kontakt med plasma, förvärvar partiklarna utbytbara apolipoproteiner från naturliga lipoproteiner, såsom apolipoprotein (apo) E, som binder partiklarna till LDL-receptorer. I neoplastiska celler överuttrycks lipoproteinreceptorer, så att upptaget av naturligt LDL och av LDE-partiklar ökar i förhållande till det i normala vävnader. I aorta hos kaniner som matas med kolesterol ökar upptaget av LDE-partiklar i jämförelse med normala aortor och i kaninympade hjärtan tar upp nanoemulsionen i mängder som är fyra gånger större än naturliga hjärtan.

LDE-paklitaxelbehandling av kaniner inducerad att uppvisa ateroskleros via högt kolesterolintag resulterade i en 65 % minskning av lesionsstorleken. Hos kaniner som genomgick heterotopisk hjärttransplantation minskade behandling med LDE-paklitaxel markant hjärttransplantatskador genom att förhindra koronarkärlförstörelse och makrofaginvasion i myokardiet.

I en pilotstudie visade Maranhão et al att behandling med högdos LDE-paklitaxel hade tillräckligt låg toxicitet för att tillåta användning hos patienter med hjärt-kärlsjukdom, och en genomsnittlig minskning av aortaplackvolymen med 18 % hos fyra av de åtta deltagarna, vilket är ett lovande fynd. Detta resultat var särskilt anmärkningsvärt med tanke på den korta 18-veckors behandlingsperioden och med tanke på att plackreduktion inte inträffade hos någon av kontrollgruppens patienter. Däremot observerades statistiskt signifikant sjukdomsprogression hos de icke-behandlade kontrollpatienterna.

Syftet med denna studie är att undersöka om patienter med aorta och koronar aterosklerotisk sjukdom uppvisade god tolerabilitet mot LDE-paklitaxelbehandling och om denna formulering kunde uppnå minskning av plackvolym och egenskaper genom koronar- och aorta-CT-angiografi.