Léčba pacientů s aterosklerotickým onemocněním paklitaxelem spojeným s nanočásticemi podobnými LDL (PAC-MAN)

Ateroskleróza je život ohrožující stav, pokud jsou kardiovaskulární choroby zodpovědné za 31 % veškeré celosvětové úmrtnosti.

V patofyziologii aterosklerózy je extrémně důležitý zánět. Použití zánětlivých biomarkerů k predikci rizika, monitorování léčby a vedení terapie prokázalo značný potenciál pro klinickou použitelnost. Mnoho studií v primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění ukázalo, že jedinci s nižším vysoce citlivým C-reaktivním proteinem (hsCRP) mají lepší klinické výsledky než ti s vyššími hladinami. Potenciální přínos protizánětlivé terapie u aterosklerózy byl již dříve prokázán ve studiích u pacientů s chronickými zánětlivými onemocněními, jako je revmatoidní artritida (AR); u systémového lupus erythematodes; u psoriázy a zánětlivého onemocnění střev vede u těchto pacientů šíření zánětlivé kaskády k předčasné tvorbě aterosklerotického plátu. Kardiovaskulární mortalita je příčinou úmrtí u 40–50 % pacientů s AR. Léčba systémových onemocnění inhibitory TNF-a byla spojena se snížením kardiovaskulárních příhod u pacientů s AR a psoriázou.

V tomto prostředí je použití neinvazivní léčby ke snížení velikosti lézí a zánětu zásadní pro prevenci následných kardiovaskulárních příhod.

Nejúčinnější antiproliferativní léčiva, která jsou v současné době k dispozici, jsou chemoterapeutická činidla používaná k léčbě rakoviny. Systémové použití těchto léků ve vysokých dávkách k léčbě aterosklerotických kardiovaskulárních onemocnění je však nepravděpodobné pro jejich významnou, často život ohrožující toxicitu. Nicméně toxicita takových činidel může být výrazně snížena použitím optimalizovaných systémů pro dodávání léčiv. V průkopnické studii provedené na pacientech s akutní leukémií Maranhão et al. popsali potenciál neproteinových nanočástic bohatých na cholesterol (LDE) jako činidla cíleného na léčiva. Částice LDE mají lipidové složení a struktury, které se podobají lipoproteinu s nízkou hustotou (LDL) a mohou být injikovány přímo do krevního řečiště. Když se částice LDE dostanou do kontaktu s plazmou, získávají částice vyměnitelné apolipoproteiny z nativních lipoproteinů, jako je apolipoprotein (apo) E, který váže částice na LDL receptory. V neoplastických buňkách jsou lipoproteinové receptory nadměrně exprimovány, takže vychytávání nativního LDL a částic LDE je zvýšeno ve srovnání s normálními tkáněmi. V aortách králíků krmených cholesterolem je vychytávání částic LDE ve srovnání s normálními aortami zvýšené a v srdcích s králičím roubem přijímají nanoemulzi v množstvích čtyřnásobně vyšších než nativní srdce.

Léčba LDE-paclitaxelem u králíků indukovaná k projevům aterosklerózy prostřednictvím vysokého příjmu cholesterolu vedla k 65% redukci velikosti lézí. U králíků, kteří podstoupili heterotopickou transplantaci srdce, léčba LDE-paclitaxelem výrazně snížila poškození srdečního štěpu tím, že zabránila destrukci koronárních cév a invazi makrofágů do myokardu.

V pilotní studii Maranhão et al prokázali, že léčba vysokými dávkami LDE-paclitaxelu měla dostatečně nízkou toxicitu, aby umožnila použití u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, a průměrné 18% snížení objemu aortálního plaku u čtyř z osmi účastníků, což je slibné zjištění. Tento výsledek byl zvláště pozoruhodný s ohledem na krátké 18týdenní léčebné období a s ohledem na to, že ke snížení plaku nedošlo u žádného z pacientů v kontrolní skupině. Naproti tomu u neléčených kontrolních pacientů byla pozorována statisticky významná progrese onemocnění.

Cílem této studie je zjistit, zda pacienti s aortálním a koronárním aterosklerotickým onemocněním vykazovali dobrou snášenlivost k léčbě LDE-paklitaxelem a zda by tato formulace mohla dosáhnout snížení objemu a charakteristik plaku pomocí koronární a aortální CT angiografie.